1 為什么“方案違背”不可避免？
就像臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)不可避免、受試者權(quán)益的保護(hù)不可能百分之百一樣，方案違背也是臨床研究過程中不可避免的。這種由人在人身上進(jìn)行的工作，就像是一件手工藝術(shù)品，不可能做到完全一致。例如，研究者的經(jīng)驗(yàn)不同，同樣經(jīng)驗(yàn)的研究者的工作狀態(tài)不同，判斷力也可能不同。受試者的病情更是千變?nèi)f化。雖然有入選和排除標(biāo)準(zhǔn)來增強(qiáng)受試者的同質(zhì)性，但每個(gè)受試者不可能完全相同，就像兩個(gè)人不可能長得完全相同一樣。
2 “方案違背”報(bào)告數(shù)量多少與研究質(zhì)量有直接關(guān)系嗎？為什么應(yīng)該盡量多報(bào)？
現(xiàn)在很多研究者對(duì)方案違背比較敏感，不愿意對(duì)方案違背進(jìn)行報(bào)告，因?yàn)樗幚頇C(jī)構(gòu)對(duì)研究者有質(zhì)量方面的要求。如果方案違背太多，藥理機(jī)構(gòu)可能會(huì)認(rèn)為研究者在項(xiàng)目操作上存在質(zhì)量問題。
實(shí)際上，報(bào)告方案違背數(shù)量的多少，與臨床研究質(zhì)量和研究者的水平?jīng)]有直接關(guān)系，而漏報(bào)重大方案違背才是真正的質(zhì)量問題。
所以，對(duì)于方案違背應(yīng)該盡量多報(bào)。研究者沒有必要去同申辦方爭論一個(gè)事件是否為方案違背或者是否要報(bào)告。對(duì)不能確定的情況，盡量按照方案違背進(jìn)行報(bào)告，反而是對(duì)研究者的保護(hù)。各臨床藥理機(jī)構(gòu)也不應(yīng)該對(duì)方案違背數(shù)量的多少進(jìn)行要求，關(guān)鍵要看方案違背的性質(zhì)和程度。
3 “方案豁免”在公司SOP層面就已經(jīng)被否定了，原因何在？
在臨床研究中還經(jīng)常遇到另外一種情況，那就是研究者希望獲得方案豁免。例如，研究者發(fā)現(xiàn)某受試者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果稍微超出入排標(biāo)準(zhǔn)一點(diǎn)點(diǎn)，沒有任何臨床意義，但根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，這位受試者不能入組。在這種情況下，研究者往往會(huì)詢問申辦方，看是否能夠進(jìn)行方案豁免。因?yàn)槿虢M這一例不合格的受試者，對(duì)受試者的權(quán)益、安全性和臨床研究結(jié)果的可靠性沒有任何影響。
如果申辦方使用了CRO，那么這個(gè)豁免申請(qǐng)往往是先送到CRO的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員那里。而在筆者的職業(yè)生涯中，從來沒有遇到過一次CRO的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員批準(zhǔn)了方案豁免的情況。因?yàn)镃RO的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員沒有資格批準(zhǔn)這樣的事情。但是，CRO的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員會(huì)將這個(gè)問題反映給申辦方的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員，讓申辦方的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員進(jìn)行判斷。
在十多年前，一些公司還制定了方案豁免的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）。一旦出現(xiàn)對(duì)受試者安全性和臨床研究結(jié)果的可靠性沒有影響的實(shí)驗(yàn)室檢查異常，研究者申請(qǐng)入選該受試者，醫(yī)學(xué)監(jiān)查員同意以后，入選該受試者，并進(jìn)行有關(guān)的記錄。
但是，歐盟和美國FDA反對(duì)這種做法，現(xiàn)在大多數(shù)公司都不再有這個(gè)SOP了。也就是說，從SOP的層面就對(duì)方案豁免進(jìn)行了否定。對(duì)于所有不符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的情況，哪怕只是一點(diǎn)點(diǎn)毫無關(guān)系的實(shí)驗(yàn)室檢查異常，都不能入選。在這一點(diǎn)上，沒有商量的余地。
4 醫(yī)學(xué)監(jiān)查員為什么只有否定權(quán)、沒有特批權(quán)？
申辦方的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員往往會(huì)參與受試者入組合格性的判斷。例如，項(xiàng)目相關(guān)的程序規(guī)定，研究者將通過篩選的受試者資料（隱去受試者身份信息）發(fā)給醫(yī)學(xué)監(jiān)查員，由醫(yī)學(xué)監(jiān)查員來判斷是否可以入組該受試者。有時(shí)醫(yī)學(xué)監(jiān)查員收到的受試者資料顯示受試者有某實(shí)驗(yàn)室檢查不符合入排標(biāo)準(zhǔn)，但是對(duì)受試者安全性和臨床研究結(jié)果沒有影響，同時(shí)考慮到入組的速度，醫(yī)學(xué)監(jiān)查員就批準(zhǔn)了該受試者的入組。
事實(shí)上，這是醫(yī)學(xué)監(jiān)查員對(duì)自己角色的誤解。因?yàn)獒t(yī)學(xué)監(jiān)查員只有否定權(quán)，沒有特批權(quán)，也就是“從嚴(yán)不從松”。在對(duì)受試者入選的審批方面，醫(yī)學(xué)監(jiān)查員的角色是仔細(xì)核對(duì)入排標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)被研究者疏忽的地方。例如，受試者在某一點(diǎn)上不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，但是研究者沒有注意到，醫(yī)學(xué)監(jiān)查員指出來，并拒絕該受試者的入組，這是可以的。如果事先發(fā)現(xiàn)受試者有一點(diǎn)不符合入排標(biāo)準(zhǔn)，但考慮到對(duì)受試者的安全性和臨床研究結(jié)果的可靠性沒有影響，而特批受試者的入組，則是不可以的。
5 什么情況可以進(jìn)行“方案增補(bǔ)”？如何操作？
但是，如果某個(gè)問題比較普遍，導(dǎo)致一個(gè)并不重要的指標(biāo)影響到了入組速度，就應(yīng)該進(jìn)行“方案增補(bǔ)”。增補(bǔ)的方案報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后（在有的國家還需要報(bào)告給藥政管理部門）正式生效，再按照新的方案來實(shí)施，就沒有問題了。
有時(shí)，因?yàn)榉桨冈鲅a(bǔ)需要一個(gè)比較長的審批過程，項(xiàng)目組又希望立刻更改入排標(biāo)準(zhǔn)以方便受試者入組。對(duì)這種情況，有一種做法是，先做一個(gè)方案的簡單說明，報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并承諾方案增補(bǔ)正在進(jìn)行之中。如果倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了，可以按照倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的說明進(jìn)行。一旦方案增補(bǔ)完成，立刻再報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。不管怎樣，都要事先得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。
如果臨床研究過程中已經(jīng)出現(xiàn)醫(yī)學(xué)監(jiān)查員批準(zhǔn)了不符合條件的受試者入組的情況，就需要按照“方案違背”進(jìn)行報(bào)告，例如需要報(bào)告給倫理委員會(huì)。這時(shí)可能出現(xiàn)本文開頭出現(xiàn)的情況，研究者認(rèn)為這是申辦方的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員批準(zhǔn)的，不是研究者的責(zé)任，所以不同意報(bào)告方案違背。而這是一種誤解，報(bào)了總比不報(bào)好。況且同倫理的溝通是研究者的職責(zé)，遵照方案開展研究，也是研究者的職責(zé)。如果一個(gè)方案違背對(duì)受試者的權(quán)益和安全性沒有影響，對(duì)臨床研究的結(jié)果沒有影響，就不一定會(huì)影響到對(duì)臨床研究的整體評(píng)估。因?yàn)榉桨高`背是不可避免的，沒有方案違背的臨床研究是不存在的。