一、歐洲藥品質量管理局（EDQM）簡介
隨著加入WTO和世界經濟一體化進程的加快，在藥品貿易方面，國內企業逐步走出國門，接受國際競爭和技術壁壘挑戰。在歐洲市場，歐洲藥品質量管理局（EDQM）的COS證書是國內原料藥成功進入歐洲的首選注冊程序。因此更多地了解歐洲藥品質量管理局的管理系統以及COS證書的要求，成為很多企業的迫切需要。
歐洲理事會下屬的EDQM是歐洲藥品管理系統的核心，旨在保證在歐洲生產和銷售的藥品具有同等優良的品質，同時促進了資源的進一步集中和共享。
EDQM是在歐盟和歐洲理事會不斷的合作中建立和發展起來的，它有效地滿足了減少藥品自由貿易中的技術壁壘以及合理使用公共健康資源的需要。
與歐盟相比，歐洲理事會擁有更多的成員國（現在是45個成員國，不久將變成46個），這意味著歐盟以外的歐洲國家可以與歐盟國家平等地參與藥品方面的合作，同時也推動了這些國家加入歐盟的進程。
1.這種合作通常基于以下幾個方面：
A、國際協商會議（由歐盟和32個歐洲成員國簽署的歐洲藥典協定）
共同體法（歐盟法規和解釋）
其它約定（歐洲理事會，歐盟委員會和歐洲藥品評審局（EMEA）之間簽署的）；
B、自發的技術團體：以歐洲和非歐洲國家的觀察員身份，推動歐洲藥品標準與各國法規之間的融合。
2.有關合作已經在以下領域開展：
A、歐洲藥典標準（約1850個專論和280個總論）；
B、歐洲藥典適應性證書程序，這一程序適用于所有原材料生產商；
C、官方藥物實驗室網絡（OMCL）：該網絡目前包括了來自近40個國家的100多個合作實驗室。OMCL促進了歐洲國家之間藥物檢驗結果的互認，并保證各國患者可以獲得相同質量的藥品。
二、歐洲藥典適應性證書（COS / CEP）
1.簡介
歐洲藥典適應性證書COS——certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。又稱CEP證書。是由成立于1964年的歐洲藥典委員會即歐洲藥物質量理事會（EDQM）頒發的用以證明原料藥品的質量是按照歐洲藥典有關專論描述的方法嚴格控制的，其產品質量符合歐洲藥典標準的一種證書。它是隨著歐洲市場的一體化進程的逐步發展而于1992年出現的，其目的就是為了減少生產廠家和有關評審機構的大量的重復性工作，促進歐洲藥品市場的一體化進程。與美國FDA對原料藥品要求的藥物管理檔案（DMF）相比，歐洲COS證書申請文件更注重的是藥物本身的性質，包括化學結構及結構解析、化學性質、雜質及其限度、質量控制、穩定性和安全性研究等等。要取得此證書，生產商需要提交一份詳細的檔案，其中可能含有機密資料。此證書用戶表明通過應用歐洲藥典有關專論，及證書上所列出的必要方法，能夠檢查藥物原料和輔料是否適用于藥品的生產，也就是說，從這一特定方法（包括原材料）生產的藥物中的所有可能雜質和污染都能夠由有關專論的要求完全控制。
歐洲藥品質量管理局（EDQM）的COS證書程序是基于歐洲公共健康委員會部分表決通過的AP-CSP(93)4號決議而產生的。COS證書的目的是評估和判斷使用歐洲藥典專論控制原料藥的化學純度、微生物品質和TSE（Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 傳播性動物海綿狀腦病體）風險的適用性。
這一程序顯示了各部門之間典型的合作關系，如CHMP（人用藥委員會）,CVMP（獸用藥委員會）和 歐洲藥典委員會，這些部門在指導工業界的同時,共同努力尋找實用的解決方案，并在不使評估程序復雜化的前提下提高質量保證。證書管理處已經明確表示：對于已有歐洲藥典標準的原料藥生產商，應選用COS證書程序。
由歐洲藥典委員會官員、CHMP/CVMP聯合工作組、CHMP生物技術工作組、CVMP免疫產品工作組、草藥產品工作組和歐盟委員會代表、EMEA、EDQM等共同組成的指導委員會，在實施COS程序時貫徹了磋商、協調和合作的原則，指導委員會每年舉行一次會議，以保持有關許可、藥典和適用性證書政策的連貫性。
除了負責政策方針的指導委員會，EDQM還針對化學物質和TSE風險物質分別設立了兩個技術顧問團，由文件審查專家組成。顧問團主要負責處理證書申請文件審查員提出的任何技術或科學問題。截止到2004年3月底，EDQM共頒發COS證書1520份，其中有關化學藥品的證書970份，占63.8%需做TSE風險評估的生物原料證書430件，占28.28％，兩者兼有的（即需要做TSE風險評估的化學藥品）43件，占2.82%，被撤銷的證書75件，占4.93%，實際有效的證書總數為1445件。中國只有24家制藥企業的45件COS證書，撤銷2件，實際有效的COS證書為43件，僅占全球頒發證書總額的2.97%，全部集中在化學藥品。
2.COS證書的適用范圍
COS證書適用于已收錄于歐洲藥典中的以下物質：
—合成或提取的有機或無機物（原料藥或藥用輔料）；
—通過發酵獲得的非直接基因產物，即微生物的代謝產物，無論該微生物是否經過傳統方法或r-DNA技術修飾；
—具有傳播動物海綿狀腦病（TSE）危險的產品（注：此類產品可單獨申請COS證書或進行TSE危險性評估，也可兩項共同申請。
COS證書不適用于直接基因產物（蛋白質），源于人類組織的產品、疫苗、血液制品等。
3.COS證書產生的背景、發展與現狀
由于有著眾多的人口及發達的經濟，歐洲是世界上巨大的藥品消耗地區，同時也是向外輸出藥物制劑的最大地區。與美國一樣，出于對自身資源和環保的考慮，決大多數歐洲國家嚴格控制原料藥的生產規模。歐洲制藥工業發達而且歷史悠久，集中了很多世界主要跨國制藥企業，成為世界上向外輸出藥品制劑最多的地區。隨著歐洲逐漸一體化，歐盟版圖不斷擴大,作為一個整體，它正成為世界上最大的原料藥進口市場之一，也是我國眾多原料藥生產廠家的重要目標市場。
由于歐洲國家一般較小，經濟市場一體化一直是大勢所趨, 進程在不斷加速。早在1964年，歐盟就成立了統一的公共衛生委員會（Public Health Committee）和歐洲藥典委員會(Committee of European Pharmacopoeia)，頒布了在所有成員國內都具有法律效力的歐洲藥典。歐洲藥典委員會也由最初的八個成員國發展到現在三十一個成員國，包括：奧地利、比利時、波黑、克羅地亞、塞浦路斯、捷克共和國、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、愛爾蘭、意大利、盧森堡、荷蘭、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和國、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫聯盟、土耳其、英國等，基本上涵蓋了歐洲的主要國家。在公共衛生委員會和歐洲藥典委員會的協調和規范下，近幾年歐洲的醫藥管理體制和法規發生了明顯的變化。對成員國以外的醫藥產品進入成員國市場的管制政策也做出了相應的調整。
1995年阿姆斯特丹條約（Treaty of Amsterdam）生效以后，歐盟成立了專門的藥物評審機構——歐洲藥物評審局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）。EMEA將制劑藥品上市的核準（Marketing Authorization）程序分成兩種，即"集中申請"和"互認申請"。這兩種申請的目的就是為了消除各成員國之間的上市核準結果互不承認現象，減少有關當局和生產企業的重復性工作，消除成員國之間的藥品貿易障礙，促進市場的一體化。這兩種申請程序的結果是：一個藥品的上市申請一旦獲得批準，將自動或通過一定程序在歐盟所有的成員國上市。
4.獲得COS證書的程序
A、生產廠家或申請代理機構通過銀行向認證秘書處匯去證書申請的有關費用，并將完成的申請表格和藥物檔案（Dossier）一并遞交給歐洲藥物質量理事會（EDQM）的認證秘書處。
B、認證秘書處收到申請文件后，在一定期限內將安排評審。評審由認證秘書處指定的評審委員小組（必要時也可由相關的技術顧問委員會）來完成，以給出是否可以頒發COS證書的結論。
C、結果通知：認證秘書處采取必要的方式將文件評審結果及是否可以頒發COS證書的結論告之申請人。
5.COS證書的修訂
A、與第五版歐洲藥典（2004年6月出版發行）相關的修訂
COS證書是證明對已生效的歐洲藥典的專論或總論的適應性，因此必要時應該根據藥典增補本或新版藥典的要求進行相應的修訂。基于歐洲藥典第五版的內容，EDQM將會對已授予證書進行必要的修訂。證書持有人有責任向該原料藥的使用商提供修訂的證書；而上市許可的持有人有責任向許可機構提交相應的修訂申請文件。
有關修訂程序的具體內容將在近期公布，基本要求如下：
――COS證書將會根據當前版本的藥典和相關增補加以更新，并使用新的標識和證書紙；
――修訂所有EDQM頒發的適用于歐洲藥典第四版規定化學純度和微生物品質的證書；
――歐洲藥典第五版將于2005年1月1日開始生效。在新版藥典的第XV-XIX頁列出了所有新的、修訂的、更正的和刪除內容的總結，這些內容也可以在EDQM的網站中找到。證書持有人有責任更新所涉及物質的質量標準和檢驗方法，并且向EDQM提交相關信息以修訂和更新已有的COS證書。關于COS證書修訂的詳細要求EDQM將會直接聯系相關的證書持有人。
B、與變化有關的修訂
對于證書申請文件中所描述信息的任何變化，證書持有人應及時通知EDQM，通過遞交申請表和其它必要的文件，證明符合現有的法規指南。
三、EDMF文件簡介
1.定義
歐洲藥物管理檔案（EDMF，即 European Drug Master File）是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊當局提交的關于在制劑產品中所使用的原料藥的基本情況的支持性技術文件。又稱原料藥主文件檔案（ASMF）。它的申請必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請同時進行。當原料藥物的生產廠家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是藥品制劑上市許可證的申請人時，也就是說當制劑生產廠家使用其它廠家生產的原料藥物生產制劑時，為了保護原料藥物的生產及質量管理等方面有價值的技術機密而由原料藥物的生產廠家提交給歐洲官方機構的文件。分為公開部分和保密部分。與美國FDA的DMF涵概藥品生產的全過程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，歐洲DMF則主要強調第一個C，即Chemistry。具體的說，EDMF 的主要內容是藥物及其相關雜質的化學，包括化學結構及結構解析、化學性質、雜質及其限度、雜質檢查等等.
2.EDMF分為兩部分：
(1)申請人部分（AP）：供制劑申請人使用的非保密信息；
(2)限制部分（RP）：EDMF持有人認為是保密的信息。
3.EDMF的適用范圍：
EDMF適用于以下三類原料藥的申請：
--仍由專利保護的新的原料藥，并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成 員國的藥典之中；
--已過專利保護期的原料藥，并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中；
--包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中的原料藥，當這種原料藥使用一個可能留下藥典專論沒有提到的雜質并且藥典專論不能足夠控制其質量的方法生產時。
4.EDMF的變動和更新
如果EDMF持有人需要對EDMF的公開部分和保密部分做出變動，則任何變動均要向主管當局或EMEA上報，并通知所有申請人。若僅是修改EDMF的保密部分，并且生產采用的質量標準和雜質范圍均沒有發生改變，修改信息只需提供給主管當局；如果需要修改EDMF的公開部分，此信息必須提供給其他申請人和使用此EDMF的藥品上市許可證的持有人，所有涉及到的申請人將通過適當的變更程序修改他們的上市許可證申請文檔。
EDMF持有人應對EDMF文件在現行的生產工藝，質量控制，技術發展法規和科研要求方面保持內容更新。如果沒有任何改變，在歐盟內使用此EDMF的第一個五年后，EDMF持有人應正式聲明EDMF文件的內容仍然是不變和適用的，并提交一份更新的申請人或制劑生產廠家的名單。
5.EDMF的遞交程序
根據歐洲藥物管理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可證申請時遞交，并且只有歐洲的制劑生產廠家及其授權的代表（如，進口商）才能遞交EDMF。
遞交的EDMF應包括兩個部分：
--EDMF的申請人部分（即公開部分）；
--原料藥生產廠家（ASM）的限制部分（即保密部分）。
兩個部分要分開遞交，因為藥品上市許可證的申請人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公開部分和保密部分組成的一個完整副本由原料藥生產廠家直接寄給歐洲的相關的評審機構。公開部分的一個副本由原料藥生產廠家提前寄給申請人，并由申請人將此部分包括在上市許可證的申請文件中。因此，EDMF程序僅適用于當原料藥的生產廠家（ASM）不是藥品上市許可證申請人的情況。
如果歐洲的藥品評審機構經驗證，證明遞交的EDMF申請文件是真實有效的，則給予藥品上市許可證的申請人一個EDMF登記號（Reference No.）。這樣我們作為原料藥的生產廠家，就可以將我們的原料藥產品出口到歐洲，用于該制劑廠家的藥品生產。
6.EDMF的評估
當EDMF文件被提交后，歐洲各國的主管當局或歐洲藥物評審局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）會對EDMF的公開部分和保密部分進行評估并提問。對EDMF公開部分的提問會寫進整個評估報告并轉給申請人，對EDMF保密部分的提問則被包含在評估報告的保密附件內直接轉給EDMF持有人（EDMF Holders），但主管當局或EMEA會將上述情況連同所提問題的性質通知申請人。申請人負責EDMF持有人及時解答這些問題。一旦因為這些針對保密部分的提問和解答使得公開部分內容發生變動，EDMF持有人將有責任向申請人提供更新的公開部分的文件，并由申請人提供給評審機構。
四、EDMF登記和COS證書的比較
EDMF和COS證書都是原料藥進入歐洲市場有效而必需的支持性材料，二者都是用于證明制劑產品中所使用的原料藥質量的文件以便支持使用該原料藥的制劑產品在歐洲的上市申請（MAA）；它們之間究竟有什么不同呢？
首先，是評審方式上的不同。EDMF是由單個國家的機構評審的，是作為制劑上市許可申請文件的一部分而與整個制劑的上市許可的申請文件一起進行評審的。針對不同的制劑，不同的評審機構有不同的側重，因而會對文件有不同的要求，提出不同的問題。無論原料藥物用于哪個制劑的生產，也無論該EDMF是否已進行過登記，都要進行重新評審，因而對我們這些原料藥的生產廠家來說是多次申請登記，要花費更多的時間和精力。而COS申請文件是由有關當局組成的專家委員會集中評審的，評審結果將決定是否發給COS證書。一個原料藥一旦取得COS證書，就可以用于歐洲藥典委員會的三十一個成員國內的所有制劑生產廠家的制劑生產。
其次，針對的情況不同。EDMF與使用該原料藥的制劑藥物的上市許可申請（MAA）不可分離，必須由使用該原料藥的歐洲終端用戶申請；而COS證書則是直接將證書頒發給原料藥的生產廠家，因此可由原料藥生產廠家獨立申請,并不需要現成的中間商和終端用戶，因而生產廠家在申請過程中更加主動。
第三，適用的范圍不同。EDMF程序適用于所有的原料藥品，只要是原料藥，無論是否已收載入歐洲藥典，都可以通過EDMF文件的方式進入歐洲市場，而COS證書只能處理歐洲藥典已收載的物質，當然不僅是原料藥，也包括生產制劑所用的輔料，我國的藥用輔料也可以申請COS證書。
第四，所要求提供的資料不同。比如EDMF文件必須包括藥物的穩定性研究資料，而COS證書的申請文件并不強求這些資料。
第五，申請的結果不同。申請COS證書的結果是直接頒發給原料藥的生產廠家一個證書，只要將這個證書的復印件提供給歐洲方面的中間商或終端用戶，對方就可以購買我們的原料藥，而EDMF文件登記的結果是只告訴制劑生產廠家一個EDMF文件的登記號，歐洲評審機構不會將這個登記號告訴原料藥的生產廠家，原料藥的生產廠家只能從負責申請登記的歐洲藥品制劑的生產廠家那兒查詢這個登記號。
五、ICH簡介
ICH,實際是指人用藥物注冊技術要求國際協調會議(International Conference on Harmonization OF Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)。 ICH是由歐盟、美國、日本三方成員國發起,并由三方成員國的藥品管理當局與三方成員國的制藥企業管理機構為主要成員所組成。六個參加單位分別為：歐洲聯盟(EU),歐洲制藥工業協會聯合會(EFPIA)，日本厚生省(MHW)，日本制藥工業協會(JPMA)，美國食品與藥品管理局(FDA)，美國藥物研究和生產聯合會(PRMA)。
此外，世界衛生組織（WHO）、歐洲自由貿易區（EFTA）和加拿大衛生保健局（CHPA）作為觀察員，國際制藥工業協會聯合會（IFPMA）作為制藥工業的保護傘組織參加協調會。
成立該組織的目的：
（1）對三方成員國之間人用藥物注冊技術要求通過國際協調取得一致。
（2）對新藥研究開發技術標準進行改進與革新以期提高研究質量。
（3）節約人力、動物、物資等資源,縮短研究開發周期,節約經費開支。
（4）提高新藥研究、開發、注冊、上市的效率,為控制疾病提供更多更好的新藥。
六、CTD文件簡介
隨著由美國，歐洲和日本三方發起的國際協調會議（International Conference of Harmonization，簡稱ICH）的進程，在上述三個地區對于在人用藥申請注冊的技術要求方面已經取得了相當大的協調統一，但直到目前為止，各國對于注冊申請文件仍然沒有一個統一的格式。每個國家對于提交的技術報告的組織及文件中總結和表格的制作都有自己的要求。在日本，申請人必須準備一個概要來介紹技術方面的信息；在歐洲則必須提交專家報告和表格式的總結；而美國FDA對于新藥申請的格式和內容也有自己的指南。為解決這些問題，ICH決定采用統一的格式來規范各個地區的注冊申請，并在2003年7月起首先在歐洲實行。這就是下面要向大家介紹的常規技術文件（CTD）。
CTD文件是國際公認的文件編寫格式，用來制作一個向藥品注冊機構遞交的結構完善的注冊申請文件，共由五個模塊組成，模塊1是地區特異性的，模塊2、3、4和5在各個地區是統一的。
模塊1：行政信息和法規信息
本模塊包括那些對各地區特殊的文件，例如申請表或在各地區被建議使用的標簽，其內容和格式可以由每個地區的相關注冊機構來指定。
模塊2：CTD文件概述
本模塊是對藥物質量，非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括，必須由合格的和有經驗的專家來擔任文件編寫工作。
模塊3：質量部分
文件提供藥物在化學、制劑和生物學方面的內容。
模塊4：非臨床研究報告
文件提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學試驗方面的內容。
模塊5：臨床研究報告
文件提供制劑在臨床試驗方面的內容。
在CTD文件中，需要原料藥廠家提交的只是在模塊2整體質量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模塊3質量（Quality）部分中涉及原料藥的化學性質、生產工藝和質量控制等方面的基本數據和資料。在整體質量概述中原料藥廠家提供的資料應該能夠使質量評審委員對模塊3的相關內容有一個大致的了解。
在提交CTD文件時，同樣為了保護原料藥生產廠家的技術機密而需要由申請人配合原料藥生產廠家的負責人單獨提交一份符合歐洲CTD格式的保密文件，以確保所有注冊申請要求的相關資料直接提供給有關當局，這個保密文件包括模塊3中關于生產工藝的詳細描述，生產過程的質量控制，工藝驗證和數據評價的內容。此外，還需要單獨提供一個整體質量概述，其內容不在藥品上市許可申請各部分內。整個保密文件必須符合CTD的格式要求。
第二部分 歐盟藥品注冊流程及費用
1.原料藥注冊程序
原料藥EDMF和CEP認證是原料藥進入歐洲市場必需的申請程序，是用于證明制劑所用的原料藥質量的文件以支持制劑上市許可（MAA）。
EDMF是由單個歐盟成員國家審評機構審核，作為制劑上市許可申請的一部分與制劑申請文件同時進行審評，因此必須有歐洲制劑終端申請，審評通過后會將EDMF登記號發放給制劑許可申請人。對于不同制劑，不同審評機構都會有不同測重，另外有新制劑許可引用該EDMF該文件將重新進行審評。可適用于所有API，不局限于EP收載品種。
CEP適用于EP所收載的API及制劑輔料，可由生產廠家直接申請。CEP申請文件由歐盟當局集中審評，CEP證書直接頒發給申請人。所有歐洲成員國的制劑均可使用取得CEP證書的原料藥或輔料。目前頒發該證書前不一定進行現場GMP檢查，但是隨著日后監管的嚴格有可能現場檢查會成為取得CEP證書的必要條件。
2.制劑上市許可程序
歐盟的藥品注冊分為集中審批程序（CentralizedProcedure）和非集中審批程序（Decentralized Procedure），集中審批程序針對整個歐盟市場，后者包括各成員國自主的―成員國審批程序（ Independent National Procedure）和各成員國之間的―互認可程序（ Mutual Recognized Procedure）。
2.1 集中審批程序（CentralizedProcedure）
藥品要想在歐洲各國上市必須要走集中審批程序。但如果藥品在集中審批過程中沒有被批準，那么該產品也很難通過其他審批程序而在某一成員國獲得上市。經集中審批程序而獲得的上市許可有效期為 5 年。集中審批藥品的類別包括：歐盟理事會第 2309／93／EC 號法令明確規定了哪些藥品必須經過集中審批程序。EMEA 將適用于集中審批程序的藥品分為兩大類：生物制品，新藥含有新活性物質的藥品，根據申請者的意愿和要求，可按集中審批程序申請。這類新藥可以集中審批程序申請，也可以采用成員國申請程序。根據藥品組成物質性質的不同， EMEA 還將經集中審批程序的新藥進行如下分類：①化學活性物質藥品；②放射性藥物；③生物制品；④植物制品。
在藥品的適應癥方面歐盟也進行了嚴格的界定。歐盟 EEC／726／2004 法規明確規定， 2005 年11月20日以后，以下藥品必須按照集中審批程序申請：適應癥為艾滋病、癌癥、神經退行性疾病和糖尿病的藥品。到 2008年5月20日以后，以下疾病必須按照集中審批程序申請：病毒性疾病、自身免疫病以及免疫相關疾病。
藥品上市許可一般在90天內批準，如上市申請事項有變，一般在30天內批準。
2.2 成員國審批程序（Independent NationalProcedure）
各歐盟成員的藥審部門負責對藥品進行審批，其主要針對的是非集中審批程序藥品。但成員國的藥品審批法規和技術要求不盡相同，因此，藥品的成員國審批程序實際上需要按各國醫藥法規及其最新的技術要求遞交相應的申報資料。在有效的上市申請提交以后，成員國應當采取所有合適措施確保在 210 天內完成藥品上市的許可工作。
2.3 互認可程序（ Mutual Recognized Procedure）
互認可程序以成員國審批程序為基礎，其審批過程發生在成員國各自的藥品審批部門。因此，在歐盟有關藥品管理文件中常常把互認可程序歸入成員國程序的項下而不單獨列出成為一個獨立的申請類別。與成員國程序不同，只要一個藥品經由互認可程序進行審批并獲得第一個成員國批準，那么，互認可程序所涉及的其他成員國通常要認可第一個成員國批準的決定，即給予相應的上市許可。互認可程序的基本原則為歐盟的某一成員國經審批而批準上市的藥品，其他成員國也應批準該藥品在本國上市銷售，除非該藥品在安全性、有效性或質量可控性方面存在嚴重問題。如果各成員國的意見發生分歧， EMEA 的人用藥委員會（ CPMP）有權對傳統藥品進行科學評價，然后 CPMP 將對該藥品做出對所有成員國都有約束力的專門決定，各成員國必須服從CPMP 的決議。這就是歐共體裁決審評程序。在運用互認可程序時，有下述兩種情況：①如果一個藥品在一個成員國獲得市場銷售許可，那么它就可以通過互認可程序申請在其它成員國上市。②如果藥品沒有獲得過歐盟諸國的上市許可，首次申請上市時，申請者既要向某一成員國申請又要向其它成員國提出相互認可的申請。如果是上面第一種情況互認可程序原則上是 90 天內完成，如果是第二種情況最多為 300 天。
上市許可的有效期為 5 年，如果 MAH（歐盟藥品上市持有人）想再注冊，必須在該藥有效期滿前 6 個月向原核發上市許可的主管當局提出申請，并提交有關藥品安全性、有效性和質量方面的資料以及定期安全更新報告（ PSUR）。一旦獲得再注冊，該藥的上市許可將永遠有效。
3.歐盟API CEP及制劑集中審評程序的注冊費用
第三部分 一些問題的回答
Q1. 我們查的資料中發現歐盟的制劑注冊大概有四種審批程序，分別是集中審批程序（CP）、非集中審批程序（DCP）、成員國互認程序（MRP）和單一成員國審批程序（MAP）。有的把MRP歸到DCP中，有些資料又單獨列出，并且我們在查詢價格的時候也發現MRP與DCP的價格不同。DCP的審批費用要稍微貴些。所以想問問大家，“成員國互認程序（MRP）”和“非集中審批程序（DCP）”在實際操作中有什么區別，該怎么選擇使用什么程序呢？其次我看到國內有些企業是走MAP程序上市，不知道這樣意圖何在呢？
A1.CP對于一般的藥品是不符合申報資格的，應該不在你的申報范圍內。剩下就是DCP， MRP， MAP。DCP是近年來比較普遍的申報形式， 如果之前產品沒有在任何EU國家上市， 只能走此程序，除非你想單一國家申報MAP； MRP必須有在一個國家已經批準的藥品， 才能用這個程序。
Q2. 如果走MRP和DCP這兩種程序的任意一種，選擇的參照國不同，那價格會不同嗎？除集中審批意外，其他審批方式的定價是歐盟統一定價嗎？因為我目前只找到了奧地利官方發布的價格表，還沒看到其他國家發布類似的表單，而EMA則只發布了集中審批價格表（這點可以理解）
A2. 你只能走DCP或national approval，關于費用建議你看一下
Q3. 其實我們這個說起來按照老的化藥注冊標準是四類新藥，并不是完全的仿制藥，但是國內四類新藥的情況在歐盟是當作仿制藥來看待嗎？與仿制藥相比，國內的四類新藥在歐盟申報材料上需要有哪些增加呢？
A3.這個問題你混淆了， 如何分類要按所在國的上市情況而定， 跟中國分類沒有直接關系。
5.3 歐盟藥品注冊制度
歐盟藥品注冊申請的類別可以分為兩大類別：一是提供和藥品安全性、有效性和質量可控性有關的全部研究或文獻資料，亦即"完整申請"。下文所論述的全套資料的申請、固有應用藥品的申請、固定組方的復方制劑的申請均屬于完整申請類別。二是僅提供全套資料中的一部分申報資料即可，一般稱之為"簡化申請"。"傳統草藥藥品簡化注冊申請"屬于一種特殊的簡化申請，將在本書中作詳細介紹。
5.3.1 完整注冊申請
5.3.1.1 全套資料申請
按照第二節中所描述的任何一種審批程序進行藥品上市申請時，如果提供的申報資料是全面、完整而沒有任何申報內容的減免，那么這樣的藥品申請就是全套資料的申請。換言之，申報資料中包括新藥審批所需要的全部研究內容和文件。
修正的2001/83/EC指令中對完整程序申請所需要的研究內容和申報資料提出了具體要求，其中研究內容包括：
1.理化等藥學或微生物試驗；
2.藥理學和毒理學試驗；
3.臨床研究。
上述試驗結果均應包括申報資料中。上述三個科學內容并不是一定要求全部提供試驗研究結果，根據產品的具體情況，上述的部分研究內容可以用文獻資料代替。實際上，在歐洲藥品注冊的申報資料中常常或多或少地有一些文獻資料以補充試驗研究內容之不足。這樣導致了歐洲的藥品申報資料既有研究內容又有文獻資料。因此，在歐盟藥品注冊管理法規文件中，全套資料的完整申請這一類別項下又分出亞類別：混合資料為主，輔以試驗研究內容。文獻申請的條件有嚴格的界定（見下文"固有應用藥品的申請"一節）。
歐盟藥品申報資料分為五個模塊，分別為模塊1、2、3、4和5。模塊1、地區性行政管理資料；模塊2、研究內容概要和綜述；模塊3、質量研究報告；模塊4、非臨床研究報告；模塊5、臨床研究報告。全套資料的申請必須提供上述五個模塊資料。這五個模塊資料基本同于我國新藥注冊所需要的申報資料。我國新藥注冊的上報資料由四部分所組成，和歐洲申報資料相比較，我國沒有上述申報資料項目中的"模塊2、研究內容概要和綜述"，雖然我國的藥品申報資料沒有將這一部分內容作為一項申報資料目錄列出，但其內容均包括在醫學、臨床前藥理毒理和臨床研究等三部分申報資料中了。
5.3.1.2 固有應用藥品的申請
具備下列條件才被認為"固有應用"的藥品：
1.該產品所包含的活性成分在歐共體內用于醫療藥品至少10年。這一時限計算起點為：從第一次系統使用具有文獻記載之日作為上述10年期限的計算起點。
2.在上述10年期間，該藥品必須是廣泛的應用，因此在申報資料中還要提供該品"廣泛使用"的證明資料或文件。在臨床研究中應用不屬于"廣泛使用"的范疇。
3.該品長期、廣泛地用于某一適應癥的治療，在申報時，只限于這一適應癥。如果更換其他適應癥，它就不完全屬于"固有應用"的產品。這種情況下，還要提供這一新適應癥的研究資料及必要的安全性評價資料。
符合上述"固有應用"條件的藥品，可以用正式版的科技文獻資料代替藥理學、毒理學和臨床醫學的實驗研究內容。由于其申報資料主要為文獻資料，故固有應用藥品的申請也稱為"文獻申請"。需要指出的是："固有應用"藥品申請的藥理毒理及臨床研究可以用文獻資料，但藥學研究資料一般不得使用文獻代替。
這里還要回答一個問題：既然已經作為藥品廣泛地使用已長達10年之久，那么為何還要向藥品管理部門申請上市許可呢？在歐洲藥品市場上，有兩類藥品有可能屬于"固有應用"的產品：1、已超過專利期的藥品或非專利藥品；2、在歐盟不少國家也像中國一樣，也有相當數量的傳統藥品（包括傳統草藥）。這些傳統藥品在這些國家頒布藥品注冊管理法規之前便已廣泛長期地使用和合法地存在于市場上。這類藥品雖在市場作為醫藥產品而銷售、使用，但它們并未經藥品管理部門審批而成為"上市許可"的醫藥產品。一些歐盟有關藥品法規文件明確指出，"醫藥產品"并不等于"上市許可的醫藥產品"。固有應用藥品的申請可以通過成員國程序、互認程序和集中程序進行申報，一般清苦抗類藥品多采用于前兩種方式。
其申報資料如下：固有應用藥品的申報資料僅需要提交模塊1，2和3三部分申報資料，模塊4和5的內容則用文獻資料取而代之。關于這五部分資料的具體申報內容和要求詳見本書第四章。由于固有應用藥品申請主要依靠科技文獻，那么所提供的文獻應當全面、準確。為了證明所提供文獻的全面性，應當在申報資料中說明檢索和收集文獻的方法、范圍和取舍原則，而且文獻資料要客觀公正，既要有"正確"有利的，也應有"負面"不利的（如果確有此類文獻），不僅將有關文獻全文羅列出來，而且要在文獻的基礎上提交相應的文獻綜述。
在歐洲藥品市場銷售的一部分植物制劑便可通過固有應用藥品申請途徑來申請上市許可，中國的中藥制劑能否按照固有應用藥品進行申請尚不明確。如果中藥有資格按此類申請途徑在歐洲申請上市許可，那么這也是中藥進入歐洲市場的一種簡捷、快速的通道。這里需要解決的問題是：在中國（而不是在歐洲諸國）廣泛、長期（10年或10年以上）臨床藥用的中成藥能否被歐盟藥品管理部門認可為"固有應用藥品"而允許采用上述文獻申請途徑？目前歐盟藥品管理部門對此是持否定態度的，但隨著WTO"國民待遇"原則的普及和深入，再加上我國各方人員的努力，也有可能使歐盟改變態度，認可我國中成藥可以作為"固有應用藥品 "采用 "文獻申請"的途徑。
5.3.1.3 固定組方的藥品申請
根據修訂的2001/83/EC指令的第10條第1款（b）："如果新藥包含的已知成分，目前還沒有組合使用，必須提供有關組合使用的毒理學和臨床試驗結果，但不必提供有關單一成分的文獻資料。"嚴格來說，復方藥品是一種新的特殊的藥品，需要一個完全獨立的上市審批和有關藥品全方位的描述（SPC）。它可以被看作是需要提供全套資料的獨立申請。
在歐盟，復方藥品完全是另一個新藥，并不因為其中含有藥味均是已知且上市的藥品而減免申報內容，相反，在必要時，除了要實驗證明每一種藥味所起的藥效學作用之外，還要做該復方中各藥味之間相互作用的藥理學試驗。因此申請復方制劑藥品上市許可的技術要求和難度明顯地大于單一化合物組方的藥品。需要指出的是，這是針對化學藥上市許可而制定的。對于植物藥（草藥）復方制劑，歐盟的藥品管理政策法規不同于上述化學藥復方制劑。歐洲各國的植物藥制劑多由單味植物藥組成，多味植物藥組成的復方制劑較少，組成的藥味多為2 ~ 3種植物藥。因此，歐盟有關植物藥復方制劑的基本要求是：其組成藥味不要超過5味。如果3味或更少更容易被接受。換言之，不超過5味藥的植物藥復方制劑被歐盟藥品管理部門當作為一個整體或一味藥來進行審批，而不必做拆方和各藥味之間相互作用的藥理學試驗研究。歐盟一些成員國（例如法國）還規定：如果組成植物藥復方制劑的各單味藥是已批準上市或被官方藥典或轉論所收載，那么其組方可以按這些成員國自定的簡化申請程序進行申報而不必提供藥理、毒理和臨床研究資料。這種情況只能按成員國程序進行申請，因為在歐盟層面上，尚未對植物藥復方制劑制定如法國那樣的簡化注冊政策。
5.3.2 簡化注冊申請
簡化申請包含兩種類型：知情同意申請和仿制藥申請。簡化申請的法律依據為：修訂的2001/83/EC第10條第1款a項之（i）和(iii)的第一段。該法規明確指出：如果申請的藥品符合下述兩個條件中的任意一個要求，那么申請人可以不必提供藥理毒理試驗結果或臨床試驗結果：
(a) 申請的藥品與相關成員國已許可的藥品本質相似，并且原藥品上市許可持有者同意將原藥品的毒理、藥理和/或臨床資料用于所述申報藥品的評價。此種藥品簡化申請也叫"知情同意申請"。
(b) 申請的藥品與歐共體已批準的藥品本質相似，該藥品歐盟已被批準不少于6或8年（基于其提交日期，參見本章最后一段話），并且在提出申請的成員國上市。此種藥品簡化申請也稱"仿制藥申請。"
上述兩種類型的申請都涉及要參閱另外一個"初始"的原創藥品申報資料所包含的研究內容。這些內容通常在公開發表的領域中不一定能完全得到。因此"仿制藥申請"和"知情同意申請"的審批常常與原創藥品的審批資料密切相關。所以，提交"仿制藥申請"和"知情同意申請"時必須符合以下條件：
5.3.2.1 原研藥品具備的條件
所參考的原研藥品具有完整的申報資料并按全套資料申請而獲得上市許可。本文中所提到的全程序申請、文獻申請或固定組方制劑申請的申報資料一般均是全套、完整的申報資料，而且所有的相關資料都在這些原創藥品的檔案資料中。因此，"仿制藥申請"和"知情同意申請"可以參閱這類審批藥品的申報資料。由于簡化申請的申報資料不是完整、全套的，所以一個簡化申請不能參照或參考另一簡化申請的資料。
一個已經上市的藥品增加規格、改變劑型或增加適應癥（也叫補充申請產品）的申請資料，如果申請人仍是原創藥上市許可證持有者，而且該原創藥品在申請上市許可時，已提供了全套申報資料，那么這種補充申請的申報資料也被認為是一個完整的資料。因此，"仿制藥申請"和"知情同意申請"也可以參考原創藥品的補充申請產品的申報資料。
5.3.2.2 原創藥品的市場狀態
主管部門必須核查：所參考的這個原創藥品在簡化申請時是否仍然是屬于"批準上市"的藥品。如果原研藥品的"上市許可"因安全性或質量等嚴重問題而被吊銷，那么簡化申請不能被受理和批準。然而，如果原創藥品的"上市許可"在"仿制藥"和"知情同意"申請注冊受理之后，但又在正式批準之前被收回，而且原研藥品的被收回或吊銷不是因嚴重的健康問題而導致的，那么主管部門仍然可批準簡化申請藥品的上市許可。
5.3.2.3 簡化申請的途徑
原研藥品的檔案材料通常保存和控制在有關藥品主管部門中，這就意味著簡化申請只能向保存原創藥品檔案資料的藥品主管部門進行申請。簡化申請所要采用的申請途徑究竟是集中程序，還是成員國申請，取決于原研藥的審批程序。換言之，原創藥當時是采用的哪種申請程序，簡化申請也同樣采用哪種申請程序。這一條原則已在歐盟通訊（Commission Communication）(98/C229/03)中被認可。它明確指出，"對于在本質上與歐共體所批準的藥品相類似的藥品，如果它要進行簡化申請（仿制藥和知情同意申請），那就必須采用集中申請的途徑。"如果以成員國自主批準上市的藥品為參照藥，那么簡化申請就必須采用成員國審批途徑。
5.3.2.4 簡化申請的時機
"仿制藥申請"和"知情同意申請"只能在原創藥品已經批準上市之后方可進行申報。藥品的簡化申請不能和所參照的原研藥品同時申請上市許可。
5.3.2.5 "本質上相似"是簡化申請的基礎
無論是"仿制藥申請"，還是"知情同意申請"，兩種申請共同的條件都是："申請簡化申請的藥品必須與原研藥品/參照藥品在本質上相似"。既然"本質上相似"在簡化申請中如此重要，那么就有必要闡明一些術語的概念：
1.原研藥品 在歐共體批準上市銷售了至少6或10年的藥品，這些藥品申報的資料是完整的。
2.參照藥品 來源于原創藥品，它在歐盟成員國已批準上市，并與原創藥品有本質上的相似性，該參照藥品在該成員國批準上市的時間少于6或10年。參照藥品可能是原創藥品的不同規格，或不同劑型或不同適應癥或不同輔料的另外一種藥品。
3.生物等效性實驗研究的參比（比照）藥品 用于比較生物等效性實驗研究的藥品。這種藥品和參照藥品相同。仿制藥申請一般均要提供生物等效性臨床研究數據，以證明仿制藥完全等同于原創藥品。
4."本質上相似" 一個藥品只有符合下述條件，才能被認可為從本質上相似于另一個原創藥品/參照藥品。
（1）藥品中的活性物質/成分在質和量上是完全相同的；
（2）相同的藥物劑型；
（3）生物等效。
同一個活性物質的不同鹽、酯和衍生物不一定是"本質上相似"的兩個藥品。這種情況必須提供所申請藥品和已上市藥品具有相同的安全性和有效性的證據。對于生物制劑，很難界定"本質上相似"這一概念。因為對于生物大分子物質例如蛋白質，要證明它們在化學上、藥學上相似、并具有生物等效性，將是非常困難的。本文所提到的"本質上相似"不包括生物制劑。簡化申請藥品的非活性成分（輔料），可以與原研藥品不同，但必須保證申請的藥品與原研藥品相比，不產生重大安全性和有效性的變化。
除了"本質上相似"，仿制藥申請的另一個基本條件是：原創藥品必須是在歐共體內已被批準上市至少6或10年的一種藥品。通常，從藥品管理角度，一個上市藥品能否合法的被仿制取決于該藥品專利期是否已過，以及申請上市許可時所申報研究資料的"數據保護期"是否已過期。"數據保護期"是藥品管理部門對新藥原創者知識產權的一種保護措施。我國的藥品注冊管理規定中也有"數據保護期"的規定。因此，仿制藥申請除了考慮專利期是否到期之外，還要考慮該藥的"數據保護期"是否到期。"數據保護期"在歐共體及其各成員國所規定的時限是不一樣的：有的是6年，有的是10年，這就是本文總是用"6或10年"這一不確定的時限之緣故。
歐盟及其成員國當前的"數據保護期"（也稱數據獨享期）如下：
a．10年適用于根據No.2309/93/EC規定，經過集中程序審批的所有醫藥產品；
b．10年適用于根據CPMP意見（依據87/22/EEC指令4款的規定）所批準上市的所有醫藥產品；
c．比利時、德國、法國、意大利、荷蘭、瑞典、英國及盧森堡等成員國審批的藥品"數據保護期"為10年；
d．奧地利、丹麥、芬蘭、愛爾蘭、葡萄牙、西班牙、希臘、挪威及冰島等成員國審批的藥品"數據保護期"為6年。
對于高技術醫藥產品，"6年數據保護期可以延長至10年"，但要按照有關規定的手續辦理延長期。此外，成員國也可以根據需要，將本國批準上市的藥品數據保護期延長至10年。
成員國之間"數據保護期"的不同為互認程序帶來一定困難：在互認程序中，如果所涉及的各成員國數據保護期完全相同，就不存在任何問題；如果在某成員國的數據保護期長于另一個成員國的保護期，那么只有在較長保護期到期之后，才能向那個保護期較長的成員國進行互認程序的申請。
上述簡化申請仍是在完整申請的框架內作一些相關內容的簡化，其適用范圍包括所有的藥品，主要是針對化學藥和生物制品。
上述的6年或10年期限僅限于在2005年11月20號或Directive 2004/27/EC Article 3中所指日期前遞交的產品。根據Directive 2004/27/EC，現行Directive 2001/83/EC，Regulation (EC) No 726/2004，2005年11月20號之后遞交的原研藥其數據保護期為八年，市場獨占期為10年或11年。
5.4 歐盟藥品審批程序
EMA將藥品上市許可程序分成集中程序、非集中程序、互認程序和成員國程序。下面就主要申報途徑作一詳細論述。
5.4.1 集中程序
集中程序是藥品在歐盟各國能獲得批準上市的重要注冊審批程序。其法律依據包括：歐盟理事會第2309/93/EC號法規，歐盟理事會第93/41/EC號法令和第2001/83/EC號指令。歐盟理事會第EEC/726/2004號指令又對第2001/83/EC號指令有關集中程序的規定作了修訂。
通過集中審批程序獲得上市許可的藥品，被強制性地在歐盟內任何成員國中生效，即該藥品可在任意一個成員國的市場自由流通和銷售。因此集中程序申報是藥品迅速進入整個歐盟市場最有效率、最迅捷的途徑。但從另一個角度講，集中程序申報的風險也很大。如果藥品一旦經由集中程序審批但未獲批準，那么該產品不僅很難有機會通過其他審批程序獲得上市許可，甚至連現有的已經獲得的成員國上市許可，或通過互認程序獲得的一系列上市許可，都有可能受到負面影響。集中程序審批所獲得的上市許可有效期為5年，延長有效期的申請必須在有效期期滿前9個月遞交到EMA，在獲得授權更新后，則長期有效。
5.4.1.1 集中程序審批藥品的類別
歐盟理事會第2309/93/EC號法規明確地規定了哪些藥品必須經過集中審批程序。此外尚有一部分藥品可以采用集中審批程序，也可以采用其他審評程序。
EMA將適用于集中審批程序的藥品分為兩大類：
第一類：生物制品（Bioloogical Medicinal Products）
下述生物產品必須向EMA申請新藥上市許可，亦即這類產品只能通過集中申請程序，而不能夠采用其他審批程序：
（1）DNA重組技術產品；
（2）原核生物和真核生物，包括轉化的哺乳動物細胞基因工程表達產品；
（3）雜交和單克隆技術產品；
（4）細胞治療產品。
第二類：新藥（Innovative Medicinal Product）
申報含有新活性物質的藥品時，可根據申請者的意愿和要求選擇集中程序申請。這表示，這類新藥可以采用集中程序申請，也可以采用非集中程序申請。此類新藥涉及一個新的術語："新活性物質"。EMA對新活性物質定義為"一種新的化學性、生物性或放射性藥用活性物質"，符合以下三種情況的物質可以認為是新活性物質：
（1）已批準上市許可藥品的同分異構體，或其同分異構體的混合物、復合物、衍生物，或批準上市藥品的鹽類化合物，其安全性和有效性與已批準上市的"母體"化學物質有著明顯的差異；
（2）某一生物制品已被歐盟批準為醫藥產品，但當其分子結構、來源物質的特性或制造過程發生明顯改變時，這種變化了的生物制品屬于新活性物質；
（3）一種放射性核素或配體的放射藥用物質，過去沒有被歐盟批準為藥品，或連接分子與放射性核素的偶聯方式未被歐盟批準過。
根據上述定義，以下幾類藥品也屬于上述集中審評程序中第二類 "新藥"范圍：
（1）來源于其他生物技術的藥品，而且這種生物技術被EMA認為具有重要創新的；
（2）藥品給藥途徑:采用一種新的給藥方法，該給藥途徑被EMA認為是具有重要創新；
（3）給予藥品全新的適應癥，該適應癥被EMEA認為具有重要的治療學意義；
（4）以放射性核素為基礎的藥品，同時被EMA認為具有重要治療學意義；
（5）從人血液中提取所制成的新藥；
（6）藥品的制造過程（制造工藝）被認為是重大的技術改革；
（7）含有新活性物質的藥品，而且尚未被歐盟各成員國批準上市的人用藥品。
根據組成物質特性的不同，EMA還將所有提供審批的新藥進行如下分類：
（1）化學活性物質藥品；
（2）放射性藥物；
（3）生物制品；
（4）植物制品。
此外，EMA又按新藥的申請目的，將集中程序審批的藥品分為以下12類：
（1）含有新的活性成分藥品；
（2）藥品中含有以前未使用過的輔料；
（3）含有新的若干個已知活性成分組成新的復方配伍制劑；
（4）新的適應癥；
（5）新的規格；
（6）新的制藥工藝；
（7）組分含量的定量改變；
（8）藥品組方中增加或去除某一（些）已知活性物質的定性改變；
（9）不同的給藥途徑；
（10）不同的劑型；
（11）生物利用度的改變；
（12）藥代動力學的改變。
集中程序的逐步實施是歐盟對于藥品管理的大趨勢。歐盟加強藥品管理的方式主要體現在要求實施集中程序的藥品范圍在擴大。EEC/726/2004法規又明確規定，至2005年11月20日，適應癥為艾滋病、癌癥、神經退行性疾病和糖尿病的藥品必須按照集中程序申請；至2008年5月20日，適應癥為病毒性疾病、自身免疫性疾病以及免疫相關疾病的藥品必須按照集中程序申請。
5.4.1.2 集中程序流程
采用集中程序的申請者應直接向EMA提出藥品上市許可的申請，EMA在對藥品進行審評后，向歐盟委員會提出傾向性意見，歐盟委員會依據此意見決定是否給予該產品歐盟層面上的上市許可證。集中審批的具體程序分兩個階段：（1）申報資料的審評階段；（2）審評結論形成階段。
表5-1 歐盟集中申請程序審批時間表
5.4.2 非集中程序
申請可遞交到一個或多個成員國，當一個成員國正在對其進行審查，則其自動成為"參照國（Reference State）"，其余成員國可將其暫時擱置，等待參照國對該產品的詳細評估報告，并在90天內審核、承認參照國的決定，并頒發與產品特性概述相同的上市許可證。或者，將申請同時遞交到多個擬上市成員國，并選擇其中一個作為參照國，其余成員國根據參照國的評估報告進行審核，做出上市許可的決定。如有國家不同意參照國的批準意見時，它們可以要求歐洲藥品管理局的人用藥品委員會或獸用藥品委員會進行仲裁。
5.4.3 互認程序
互認程序也是屬于非集中程序范疇。互認程序并不像集中程序那樣有自己獨立的審批機構、程序和技術要求，它是以成員國審批程序為基礎的。互認程序的審批分別在各成員國的藥品審批部門進行。因此，在歐盟有關藥品管理文件中常常把互認程序歸入成員國程序項下，而不單獨列出成為一個獨立申請類別。和成員國程序不同的是，一旦一個藥品是經過互認程序進行審批而且已經在第一個成員國批準，那么互認程序所涉及的其他成員國通常要認可第一個成員國批準的決定，也要相應給予上市許可的批準。
歐盟有關文件規定，互認程序的基本原則為：歐盟的某一成員國經審批而批準上市的藥品，其他成員國也應批準該藥品在本國上市和銷售，除非有充分理由來否決。所謂的充分理由就是懷疑該產品的安全性、有效性或質量可控性存在嚴重問題，這些問題有可能對患者的健康造成危害。一旦各成員國的意見不一致時，EMA的人用藥委員會（CPMP）有權對藥品進行科學評價，然后CPMP將對該藥品作出對所有成員國都有約束力的專門決定，各成員國必須服從75/319/EC號指令。理事會93/39/EC號指令也對如何進行相互認程序作了規定在運用互認程序時，有下述兩種情況：（1）當一個藥品已在一個成員國獲得市場銷售許可之后，就可以采用藥品的互認程序申請在其他成員國上市。（2）醫藥產品從未在歐盟諸國獲得上市許可，首次申請上市時，申請者除了向某一成員國申請之外，同時還要向其他一個或多個成員國提出互認的申請。
互認程序的基本要求是：向各成員國所提交的申報資料和文件必須完全一致。互認程序原則上是90天內完成，所需時間最多為300天左右。90天是指上述互認程序的第一種情況；300天是指上述互認程序的第二種情況。這一程序主要適用于常用藥品。此程序使藥品能迅速從一個成員國市場進入其他成員國市場。互認程序具有較大的適用范圍，傳統草藥的簡化申請也可采用互認程序。這種申請程序是中國進入歐盟市場的主要途徑。其優點是不像"集中程序"那樣，如果被否定，則該藥的歐盟上市之門就被關閉了。
5.4.4 成員國審批程序
成員國審批程序屬于非集中程序的一種。藥品的成員國審批程序是指：歐盟成員國各自的藥審部門負責對藥品進行審批的過程，其適用范圍指除了必須通過集中審批程序藥品之外的那些藥品。
歐盟各成員國有自己的醫藥法規，成員國的藥品審批的法規和技術要求并不盡相同。因此，藥品的成員國審批程序需要按各國醫藥法規及其最新的技術要求遞交相應的報告資料。具體而言，如果在某個成員國（例如法國）申請藥品上市許可，那么就依照法國的藥品管理法規和技術要求提供相應的申報資料。如果說集中審批程序強制的是歐盟藥品審批標準的協調性、統一性，而成員國審批程序則突出的是各成員國藥品審批標準的獨立性和差異性。由此可見，歐盟藥品審批實際上是上述統一性和獨立性的結合。
從互聯網上可找到歐盟各成員國藥審主管部門的網頁，這些網頁提供了各自成員國藥品審批的相關法規、申報程序以及技術要求。根據官方網站，可以按圖索驥地查閱上述諸國藥品審批的信息。為了更好地理解成員國的審批程序，我們以德國和法國的藥品審批程序為例進行闡述。因為這兩個國家的草藥市場占據整個歐盟市場70%以上份額，而且草藥管理法規相對比較健全。
5.4.4.1 德國的藥品上市許可和注冊
BfArM具體負責對藥品上市許可的審批和順勢療法藥品的注冊登記。其法律依據為1976年8月24日頒布生效的德國藥品法（AMG，聯邦法律公報I，P2445）中有關藥品生產、上市和銷售的法律規定。截止1998年2月25日，德國對AMG已經做了七次修正（聯邦法律公報I，P374）。德國的藥品法規定：藥品在進入德國市場之前，必須首先通過權威的藥品管理機構的批準，按照德國藥品法進行注冊登記后，取得歐盟委員會或歐盟理事會的上市許可批準書。瞬時療法藥物只需按照AMC的第1段進行注冊登記，而不需要進行審批。1999年9月16日BfArM制定的"藥品審批費用條例"（BGBT，I.1643頁）中規定，藥品申請上市許可應向BfArM交納一定的費用。具體費用如下：審批一種藥品需交110800德國馬克，對含有已知成分的藥品的審批費用是23000德國馬克。另外，還有一些其他的費用，包括縮短申請期限以及含量測定或藥理學試驗的費用。按照法規，如果不交納費用或交納不全，則拒絕審批.
在歐盟統一的藥品申報格式EU-CTD制定并推行之前，德國包括其他一些歐盟國家均采用各自國家審評機構所習慣的模式，內容和形式上的要求接近但也有自己的特點。例如，1991年11月6日德國出臺"藥品上市許可及藥品注冊登記"，規定申報資料由五部分組成：第一部分（Part I）"基本信息和專家報告"；第二部分（Part II）"藥學及質量研究"；第三部分（Part III）"臨床前試驗研究"；第四部分（Part IV）"臨床試驗研究"；第五部分（Part V）"其他數據和支持資料"。各部分要求的文件數量如表5-2：
表5-2 資料申報模塊表
2001年，在ICH組織協調下，歐盟開始有選擇的推行藥品申報EU-CTD（5個模塊）格式，到2003年6月，EMA已經在全歐盟范圍強制實施EU-CTD申報格式（詳見第四章和第七章），因此，德國也逐步廢除了舊申請材料的格式。
5.4.4.2 法國的藥品上市許可和注冊
在法國，所有藥品在進入市場銷售之前，都應得到法國健康產品衛生安全管理局簽發的上市許可證。該許可證取決于藥品的質量、安全性和有效性三項標準。申報資料的藥學部分包括藥品的質量標準和質量分析的研究內容。其中包括有效成分的純度、制劑工藝、劑型特點及劑型的穩定性等資料。在法國，通常是將藥物分為三種類型：來源于合成的有效成份分的藥物，來源于生物（人和動物）的有效組份的藥物以及來源于植物的藥物。
法國比較特殊的是：藥品的質量標準需要由法國藥品及生物制品評價部門進行檢驗，并和外界有關專家共同對藥品的質量部分進行審評。他們定時召開會議，對藥品的質量部分提出修改意見。
當使用上述程序出現成員國意見不一致的情況時，可使用歐共體裁決程序對授權藥品上市與否做出最終結論， 該審評程序首先由歐共體CPMP組織對申請的藥品重新進行科學的審評，然后形成一個對有關成員國有約束力的歐共體決議。當出現下述兩種情況時，通常要采用歐共體裁決審評程序：成員國之間的意見出現分歧，或站在歐共體立場上考慮有必要。歐盟有關歐共體裁決審評程序的文件明確指出，以下幾種情況則通常需要采用歐共體裁決程序：
1.根據修訂的指令2001/83/EC的第29條："若某成員國認為有理由推斷相關藥品的上市許可可對公眾健康產生危害，它應立即報告申請者、最初批準上市的參照成員國、任何其他正在接受申請的相關成員國和EMA。" "公眾健康的風險"是指醫藥產品的質量、安全性和有效性。
2.根據修訂的指令2001/83/EC之第30條："如按第8條、第10條第1款和第11條上報的某一特定藥品的幾份申請已提出上市許可申報，并且成員國之間就藥品的許可、中止或撤消采取了不同的決定，某成員國、或歐盟委員會或上市許可持有者可啟動第32條規定的程序，將此事提交藥品委員會。"
3.根據修訂的指令2001/83/EC第31條："在涉及歐盟利益的特殊情況下，在就有關上市許可的申請、中止或撤消、或者對批準上市許可條款的任何其他必要變更達成決議之前，尤其是考慮到按第九篇要求收集的信息，各成員國、歐盟委員會、申請者或上市許可持有者可以啟動第32條規定的程序，將此事宜提交專利藥品委員會。"此處提及的申請人包括上市許可持有人。
4.根據修訂的指令2001/83/EC之第36條："若成員國認為，為了保護公眾健康，變更、中止或撤回按照本章條款批準的上市許可是必須的，有關成員國應按照第32條，第33條，第34條制定的申請程序立即將此事提交EMA。"
5.5 傳統草藥藥品的管理
5.5.1 草藥藥品管理機構
EMA內部設立的草藥藥品委員會，在傳統草藥的注冊方面具有舉足輕重的影響。2001年，歐盟委員會建議在EMA中針對草藥產品建立專門的委員會，因而CPMP建立了草藥藥品專題調查委員會（Herbal Medicinal Products Working Party ，HMPWP），統一管理AdHoc草藥組的工作。2004年9月23日歐盟根據2004/24/EC指令第16h條的要求，EMA正式成立了草藥藥品委員會（HMPC），專門負責對草藥藥品的審批和監管。它是由草藥藥品專題調查委員會（HMPWP）經過改組后成立的，由歐盟各成員國選派一名代表及一名候補代表，另外再聘請不超過5名的草藥專家組成。
HMPC的成立對EMA來說，是一個非常積極的變化，新成立的HMPC將取代原專利醫藥產品委員會（CPMP）中承擔草藥藥品評審的部分職能，也是歐盟官方首次成立的針對草藥藥品進行專門管理的有關部門。這也體現歐盟對草藥的認識隨著草藥應用的普及而逐漸深入，對草藥的審批和監管工作也越來越重視。
HMPC主要具有以下三項職責：制訂歐盟草藥質量標準；制訂歐盟草藥物質、草藥制劑及其復方的目錄；協調解決各成員國就傳統草藥注冊提出的有關問題。
從以上的分析可以看出，傳統草藥是否符合歐盟草藥質量標準，是否列入歐盟草藥目錄，對傳統草藥的注冊至關重要。如傳統草藥已列入歐盟草藥目錄，則注冊程序非常簡單，且其他各成員國將予以互認。HMPC的成立不僅影響到歐盟有關草藥藥品的立法和修訂工作，而且已經對世界各國草藥制藥業和藥品法的制定產生深遠影響，應該引起我們中藥工作者的注意。
5.5.2 草藥組織與政府間的協作
1982年，德國藥品生產商協會、德國藥品工業協會、德國改良產品生產商協會及德國植物醫療協會聯合在波恩成立了一個名為"植物藥品協會"的組織，專門負責對歐盟提供有關于草藥藥品及藥用植物安全、功效及質量方面的"科學證據"，該組織的出版物及研究結果對于植物藥生產商非常重要。
為了促進草藥分類、制造及管理的標準化，對草藥進行系統的文獻記錄，為各會員國提供立法依據，1989年歐共體成立了歐洲植物藥療法科學合作組織（European Scientific Cooperative on Phytotherapy，ESCOP）。它是一個由德國、法國、英國、比利時等15個歐洲國家參加的"民間組織"，在歐共體國家之間也起到了一定的協調作用。
該協會的宗旨是研究草藥藥品治療中的相關問題，以建立對草藥制劑評價的協作標準，消除草藥藥品在質量方面存在的各種問題，為草藥藥品的科學研究提供資助，從而推動歐洲草藥療法的普及。ESCOP已出版了五十多冊草藥專論，并將德國藥典內的藥用植物資料作為歐洲藥典的依據，上報給歐盟委員會。
20世紀90年代中期，歐盟委員會委托法國AESGP（Association European ne des Specialties Pharmaceutiques Grand Public）針對歐盟草藥市場進行廣泛的調查，用意亦在促進草藥市場制度的建立。
5.5.3 傳統草藥藥品的簡化注冊
2004年9月正式成立的HMPC是歐盟層面上的草藥管理權威機構。2004/24/EC指令于2004年3月31日頒布，4月30日生效，并要求各成員國在2005年10月30日之前結合本國的情況具體落實。僅僅閱讀該指令，仍然不能完全明了有關傳統草藥藥品簡化注冊的管理規定和技術要求，這是因為它是歐盟2001/83/EC指令的一個補充和修訂：凡是和2001/83/EC指令一致的內容，它在文中不再贅述，僅是提示讀者：請參閱2001/83/EEC指令的第幾條第幾款或第幾節第幾段。它僅對新增加或修改的內容加以詳細的闡述。因此，要讀懂傳統草藥簡化申請的全貌必須在閱讀該指令的同時參閱2001/83/EC指令，甚至還要參閱65/65/EEC指令。
5.5.3.1 草藥藥品申請程序
成員國審批程序、互認程序和集中程序三種方式均可選擇。
在2004/24/EC指令中，明確指明要通過成員國程序進行申請："為了獲得傳統草藥藥品的簡化，申請者必須向有關成員國藥品主管當局提交申請"[2004/24/EC指令第16b條第2款]；同時在文中還間接地提到，傳統草藥藥品簡化可以采用互認程序，雖然文中只字未提集中程序是否可行，這說明集中程序并沒有被排除。然而，鑒于草藥藥品委員會剛剛組建，人力、物力、"智力"似乎還沒有完全準備到位，從2004/24/EC指令有關草藥藥品委員會的職責中可以悟出，其工作重點并沒有放在集中程序的審評上。從申請人角度看問題，我國中藥如果作為傳統草藥藥品簡化申請這一類別在歐洲注冊上市，目前似乎應首選成員國申請，進而再是互認程序，而不宜貿然采用集中程序，否則欲速則不達。因為集中程序的難度較大，而且草藥藥品委員會尚缺乏傳統草藥藥品集中程序的審評實踐經驗，所以集中程序的難度和時間跨度都是較大的。相反，在傳統草藥藥品簡化申請的2004/24/EC指令頒布之前，歐盟不少成員國對草藥制訂了各自的簡化注冊申請程序和技術要求。因此傳統草藥藥品的簡化申請采取成員國程序反而駕輕就熟。
5.5.3.2 傳統草藥藥品的申請資料
在傳統草藥藥品簡化申請中，審批的程序并不簡化，審批過程中的每一步驟都不減少。所謂的簡化就是申報資料的減免，那么傳統草藥藥品簡化申請的申報資料究竟哪些研究內容可以減免，2004/24/EC指令的前言第（5）條中闡明了減免內容；
第（5）條是基于長期應用和實踐而得出藥品的有效性存在一定的合理性，因此對于具有悠久使用歷史的藥品，可以免做臨床試驗。根據藥品傳統使用情況證明在特定情況下使用沒有毒副作用，其臨床前研究也是不必要的。然而，即便是悠久的傳統使用歷史也不能排除對產品安全性的擔心，因此主管當局有權要求提供評價其安全性所必需的全部資料。藥品質量與傳統使用歷史無關，因此必要的理化、生物學和微生物學的試驗是不能缺少的。產品質量應符合歐洲藥典專論或成員國的藥典要求。這條規定的要點如下：
（a）傳統草藥藥品可以減免臨床研究；
（b）傳統草藥藥品可以減免臨床前的藥效研究；
（c）如果文獻資料充分證明藥品的安全性，可以減免臨床前的毒理學試驗；
（d）藥品審評部門，根據藥品的具體情況有權要求申請者提供安全性研究資料；
（e）藥學資料不受任何影響，其數量和質量沒有任何減免。
2004/24/EC指令第16c條第1款（a）有關申報資料的要求佐證了上述觀點。現將正文中對申報資料的要求摘錄如下：
"1.簡化申請應附有下列申報資料：
（a）相關詳細資料和文件
（i）遵照第8條第3款（a）到（h），（j）和（k）；
（ii）依照第8條第3款（i）第一段的藥學試驗結果；
（iii）產品特性概要，不含第11條第4款中規定的詳細數據；
（iv）對于第1條第30款或第16a條第2款中所述的草藥復方，應提供第16a條第1款（e）中對復方所要求的信息資料。如果該復方中單味藥的活性成分尚不完全清楚，這些資料也需要與單味藥的活性成分相關聯。"
這一段是對申報資料的具體要求，也是申請者最為關注的內容，然而2004/24/EC指令在這部恰恰是參考了2001/83/EC指令的表述。這樣可能導致申請者對申報資料的范疇不甚明確。為了完整、準確、連續性地了解申報資料全部內容，特將上述所要參考的原文以及2004/24/EC指令有關條款抄錄于此，并對它們逐條加以解釋。
上述第（ⅰ）和（ⅱ）均需要參閱2001/83/EC指令中第8條第3款的內容，下面是所要參考的原文；
5.5.3.3 申請應按附錄I要求
（a）申請者名稱或法人姓名、固定地址和生產企業地址。
（b）藥品名稱。
（c）用藥品的通用名稱表示所有藥品成分的定量和定性的詳細資料，該資料包括世界衛生組織推薦的國際非專利名稱（藥品通用名稱），但不包括經驗化學式。
（d）生產方法的描述。
（e）適應癥、禁忌癥以及不良反應。
（f）劑量、劑型、給藥方法和途徑、有效期。
（g）如果可能，還包括藥品存儲、病人服用和廢料處置時所采取的任何注意事項和安全措施的理由，以及藥品可能對環境產生任何潛在危害的標志。
（h）生產商采用的檢驗方法的描述（成分和最終產品的定量和定性分析，特殊檢測如衛生學檢測、熱原物質檢測、重金屬檢測以及穩定性檢測、生物學和毒理實驗（它和臨床前毒理學試驗不同，），生產過程中采用的檢測手段。
（i）試驗研究結果：主要有物理-化學、生物學或微生物學檢測結果、毒理和藥理檢測結果和臨床試驗結果。
（j）按第11條要求，產品特性概要（SPC），一個或多個藥品外包裝和內包裝樣品或樣稿以及有說明書的藥品包裝的半成品。
（k）生產商在所在國批準生產該藥品的證明文件。
根據2004/24/EC指令第（ⅰ）和(ⅱ)對申報資料的要求，同時再參閱上述原文，可以明確得出如下結論：上述第8條第3節的內容，除了藥理和毒理試驗以及臨床試驗兩部分可以減免之外，其余的資料都需要提供。上述2004/24/EC指令對申報資料的要求再次證明，在傳統草藥藥品簡化申請中，臨床研究和臨床前藥理毒理試驗是可以減免的。所謂的"簡化"就反映在這兩方面試驗研究減免上。
如果進入了專論或目錄，簡化申請的申報資料可以不必提供該產品在其他國家被批準上市的證書或證書文件、在歐盟內具有15年銷售的記錄和證明、以及安全性文獻綜述和專家報告。這些內容是那些沒有進入專論或目錄的傳統草藥在簡化申請時必須要提供的。由此可見，草藥是否進入專論或目錄至關重要。目前歐盟草藥藥品委員會的任務之一就是起草草藥專論，而且由于他們人員缺乏，也愿意和他國合作共同起草。截止到2014年，已經有42個有關中草藥的專論發布于歐洲藥典8.4中。我國應當積極努力爭取參與這項工作，這對中藥進入他們的專論和目錄是非常有意義的。這也是將中藥盡快推進到歐洲市場的捷徑。
5.5.3.4 其他
除了上述申請類別之外，還有補充申請和變更申請兩種類別。如果對已經上市藥品的生產過程、質量檢測方法、藥品規格進行變更，或改變服用劑量和增加適應癥，則需要采用補充申請和變更申請的方式進行。有關補充申請和變更申請的詳細內容可參閱歐盟有關文件。