2018年05月14日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于加強化學仿制藥注射劑注冊申請現(xiàn)場檢查工作的公告（2018年第20號）》，公告列出了五種需要現(xiàn)場核查情形：
（一）注射劑的處方、工藝、內(nèi)包材、生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更，屬于《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則》規(guī)定的Ⅲ類變更或重大變更的情形的。
《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》規(guī)定的Ⅲ類變更的情形：
① 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料：注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更
② 變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝：無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時間有改變。
③ 變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格：此類藥品規(guī)格變更包括緩釋、控釋制劑的規(guī)格變更，脂質(zhì)體、氣霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規(guī)格變更，也包括普通制劑新規(guī)格中處方的輔料比例變化幅度超出本指導原則處方Ⅱ類變更允許的范圍，或新規(guī)格中處方輔料種類發(fā)生變化等。在目前已有的藥品規(guī)格之外的規(guī)格變更（即國內(nèi)沒有的新增規(guī)格）也屬于此類變更。
④ 變更藥品注冊標準：此類變更一般認為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響，具體情況如放寬原料藥或制劑控制限度；刪除原料藥或制劑質(zhì)量標準中的任何內(nèi)容；變更原料藥或制劑標準中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、含量測定等檢驗方法。
⑤ 變更藥品有效期和／或貯藏條件：此類變更可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。例如，放寬藥品貯藏條件，在生產(chǎn)工藝變更、處方中已有藥用要求的輔料變更同時修改有效期等；根據(jù)藥品使用區(qū)域的變更和相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗結(jié)果，要求縮短有效期等。
⑥ 變更藥品的包裝材料和容器：此類變更一般對藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況如：
l 除Ⅱ類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/輸液袋。
l 對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標的改變，例如：
? 將玻璃安瓿變更為帶有丁基膠塞的玻璃瓶。
? 從其他包裝系統(tǒng)變更為預填充系統(tǒng)。
? 從單劑量包裝變更為多劑量包裝。
? 包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。
l 去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。
l 包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。
l 變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過，如新批準的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。
⑦ 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地：此類變更包括改變原料藥生產(chǎn)地點，其原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）與變更前不同；藥品制劑質(zhì)量發(fā)生變化，包括藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標發(fā)生變化；藥品制劑出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)。
《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則》規(guī)定的重大變更的情形：
① 處方變更分類：注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。
② 工藝變更分類
l 變更生產(chǎn)設(shè)備：不包含在微小、中等以上兩種變更之內(nèi)，對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響的生產(chǎn)設(shè)備變更。例如將濕法制粒設(shè)備改變?yōu)楦煞ㄖ屏ＴO(shè)備，或相反變更；將烘箱干燥設(shè)備變?yōu)榱骰哺稍镌O(shè)備或相反變更；無菌過濾中濾器孔徑、材質(zhì)變更；延長總凍干時間的凍干設(shè)備的替換或增加等。
l 變更制劑生產(chǎn)過程：此類變更一般認為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。
無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝或者相反的變更；終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法或者相反的變更；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④無菌生產(chǎn)工藝中使用的過濾器材料或孔徑的變更。⑤使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時間有改變。⑥無菌工藝步驟的增加、減少或替代。
（二）國產(chǎn)制劑的生產(chǎn)地點（生產(chǎn)線）發(fā)生變更的。
（三）首次申報化學藥注射劑型，相應(yīng)生產(chǎn)線尚未生產(chǎn)過其他品種的。
（四）審評過程發(fā)現(xiàn)真實性存疑等需要核實的。
（五）收到真實性和可靠性問題投訴舉報線索需要核實的。
附公告內(nèi)容：
國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強化學仿制藥注射劑注冊申請現(xiàn)場檢查工作的公告（2018年第20號）
為落實中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）的要求，嚴格藥品注射劑審評審批，保障藥品安全、有效，國家藥品監(jiān)督管理局決定加強對化學仿制藥注射劑注冊申請開展現(xiàn)場檢查。有關(guān)事宜公告如下：
一、自本公告發(fā)布之日起，對已由省級藥品監(jiān)管部門受理并正在國家藥品監(jiān)督管理局審評審批的化學仿制藥注射劑注冊申請，國家藥品監(jiān)督管理局將加大有因檢查的力度，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）在嚴格審評的基礎(chǔ)上，根據(jù)審評需要提出現(xiàn)場檢查需求，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）實施現(xiàn)場檢查。
二、需要現(xiàn)場檢查的情況包括：
（一）注射劑的處方、工藝、內(nèi)包材、生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更，屬于《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則》規(guī)定的Ⅲ類變更或重大變更的情形的。
（二）國產(chǎn)制劑的生產(chǎn)地點（生產(chǎn)線）發(fā)生變更的。
（三）首次申報化學藥注射劑型，相應(yīng)生產(chǎn)線尚未生產(chǎn)過其他品種的。
（四）審評過程發(fā)現(xiàn)真實性存疑等需要核實的。
（五）收到真實性和可靠性問題投訴舉報線索需要核實的。
三、核查中心將根據(jù)審評需要對化學仿制藥注射劑注冊申請開展現(xiàn)場檢查，并通知注冊申請人。檢查重點包括注冊申請人整體實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范水平與申報品種無菌保證能力，以及品種申報時動態(tài)生產(chǎn)批次情況，包括生產(chǎn)批量等與申報資料的一致性、真實性等相關(guān)內(nèi)容。必要時，核查中心可要求注冊申請人在檢查期間安排動態(tài)生產(chǎn)和抽樣檢驗。
四、屬于第二條（一）和（二）情況的，待審評結(jié)束后，藥審中心不再通知省級藥品監(jiān)管部門重復進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。
五、注冊申請人發(fā)現(xiàn)相關(guān)化學仿制藥注射劑注冊申請內(nèi)容存在不真實、不完整等問題的，可以在核查中心通知現(xiàn)場檢查前申請撤回。通知現(xiàn)場檢查后不再接受撤回申請。
六、對現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)存在真實性問題甚至弄虛作假的，將依法嚴肅查處。
特此公告。