復雜藥物的活性物質由多種不能通過物理化學分析方法分離和完全定量、表征其結構的復雜分子組成。更廣義的復雜藥物概念包括以下情況：復雜的活性成分、復雜的配方、復雜的給藥途徑、復雜的劑型、復雜的藥物–器械聯合應用產品等。
復雜藥物包括生物制劑和非生物制劑。已有的復雜藥物產品包括低分子量肝素、格拉替雷類藥物（glatiramoids）、鐵-碳水化合物復合物（蔗糖鐵、葡萄糖酸鐵、納米氧化鐵）、環孢素眼用乳劑、脂質體、聚合物膠束、膨脹聚合物（口服給藥）、白蛋白-細胞抑制劑復合物和其他納米藥物。
通常，對于小分子藥物來說，從活性成分、質量的一致性，即可證明仿制藥注射劑與參照藥的質量和療效的一致性。由于活性物質特性不同于小分子藥物，復雜藥物的仿制藥研發和評價對藥品監管提出了新的挑戰。本文對復雜藥物的仿制藥（以下簡稱復雜仿制藥）研發和評價的基本考慮進行探討。
01
復雜藥物案例分析
1.1低分子肝素：依諾肝素鈉
低分子肝素注射液，其多糖鏈分子的組成存在較大的異質性。現有分析技術無法對混合物中每一種多聚糖鏈進行測定，而低分子肝素多糖鏈的不同結構也可影響體內的代謝和療效、安全性。
依諾肝素鈉是低分子肝素的一種，最早由賽諾菲安萬特公司研發，用于預防和治療血栓性疾病。鑒于依諾肝素鈉注射液的活性成分結構和組成的復雜性，近年來各國藥品監管機構均修訂和公布指南，指導證明仿制藥與被仿品的一致性或相似性。
美國食品藥品監督管理局(FDA)于2011年10月發布了《依諾肝素鈉草案》，對依諾肝素仿制品提出關鍵技術要求，包括：1.肝素原料來源和解聚方式等同；2.理化性質等同；3.二糖結構單元、片段圖和低聚糖類序列等同；4.生物學和生化檢測等同；5.人體藥效學等效研究（人體內藥效學特征：抗因子Xa、抗因子IIa活性）。滿足該5項標準可認為能夠提供穩健的活性成分物質基礎一致性證據,并可以豁免治療性臨床研究。
歐盟醫藥管理局(EMA)于2013年1月17日發布“關于含有低分子肝素的相似生物醫藥制品非臨床研究和臨床研究的指南草案”。在藥學以及體外藥效學一致性比較研究的基礎上，要求完成與參比藥的人體藥效學比較研究。此外，要求完成一項與參比藥嚴格對照的治療性臨床試驗。2016年11月，EMA對該草案進行了修訂，認為人體藥效學等效性評估已經足夠，不必再開展額外的臨床對照試驗。
2013 年 11月，國家藥審中心經調研和探討后，發布電子刊物 《關于仿制的低分子肝素類產品新增技術的意見》，提出5項評價標準：（1）理化性質等同；（2）肝素原料來源和解聚方式等同；（3）二糖結構單元、片段圖和低聚糖類序列等同；（4）生物學和生化檢測等同；（5）人體抗凝藥效動力學等效性：通過測定人體血漿的抗因子Xa和抗因子IIa活性，來比對仿制藥與對照藥的藥效學特征，以證明兩者物質基礎的一致性和人體內藥理活性的一致性。
綜上，目前對低分子肝素仿制藥的評價觀點已較為一致：在總體數據（藥學比較，非臨床研究和人體藥效學研究）能夠證明仿制藥與參比藥的活性物質的一致性和生物等效性的情況下，不需要進行對照臨床試驗。
1.2高分子交聯聚合物：鹽酸考來維侖和碳酸司維拉姆
鹽酸考來維侖是一種非吸收性的高分子交聯聚合物。通過口服后與腸道中的膽汁酸大量結合和吸附起效，用于治療原發性高脂血癥和2型糖尿病。現有的結構確證研究不能表征其分子結構，因而目前還無法證明仿制品的活性物質成分與原研產品完全等同。因該藥不為人體吸收，仿制藥無法進行生物等效性試驗。
2015年FDA發布了《鹽酸考來維侖指南草案（片劑）》，以指導論證原料藥的一致性（相似性）和制劑的生物等效性。該指南包括兩個方面：（1）證明活性物質成分（API）的一致性：包括基本化學反應程序和合成路線、化學結構和分子式和理化性質3個方面的比較，全面論證物質基礎的相似性。鼓勵遵循與參比品相同的合成路線進行生產。（2）證明生物等效性：推薦通過不同條件下的4種體外結合平衡試驗/體外動力學結合試驗進行驗證。可使用總膽鹽進行孵育的體外平衡結合研究以及動力學結合研究，幫助提供鹽酸考來維侖仿制藥與參比藥的生物等效性支持性證據。
碳酸司維拉姆，是另一種非吸收性的高分子交聯聚合物。通過口服后與腸道中的磷酸鹽大量結合和吸附起效，用于治療終末期腎病的高磷血癥。FDA指南建議基于合成路線和比較理化特征來確定碳酸司維拉姆仿制藥與參比品的API同一性。可以通過體外平衡結合研究和體外動力學結合研究證明碳酸考來維侖仿制藥與生物等效性。自2016年以來，FDA已經批準數個通過ANDA途徑申請的碳酸司維拉姆仿制藥。
02
討論
2.1復雜藥物等效性評價的挑戰
復雜仿制藥，由于分子結構的復雜性和活性成分的異質性，活性物質成分與參比藥的等同性難以鑒定，也無法進行標準的生物等效性試驗，因而在證明仿制藥和對照藥的一致性時面臨新的挑戰。
圖1是復雜藥物概覽，根據評估兩種制劑（即參照藥及其仿制藥）的藥物等效性（PE）和生物等效性（BE）的難度，對藥物進行了分類。
圖1. 復雜藥物概覽
圖的出處：
Hussaarts L，M¨uhlebach S， Shah VP，et al. Equivalence of complex drug products: advances in and challenges for current regulatory frameworks. [C] Annals of the New York Academy of Sciences(2017).
圖1中，根據評估兩種制劑（即參照藥及仿制藥）的PE和BE時所遇到的挑戰性，放置制劑在圖中的位置。可以充分表征的常規低分子量藥物，該類藥的PE和BE的證實相對簡單。生物制劑的PE和BE的證實略困難。大多數非生物復雜藥物（NBCD），由于不能形成等分子、作用模式未知/或難以充分表征，試驗其PE和BE都難以得到證實。
2.2歐美的監管框架
非生物復雜藥物（NBCD）仿制藥的監管和評價，全球尚未有一致的共識。非生物復雜藥物的仿制藥被EMA稱為“類似創新藥”；FDA則把它歸入“復雜的仿制藥”。
FDA的復雜藥物概念僅限于非生物來源，歸屬于“食品、藥物和化妝品法”的監管范疇，其仿制藥通過簡略新藥申請（ANDA）監管途徑進行審批。對于適用ANDA途徑的復雜藥物，要證明PE和BE，面對的困難包括無法合成等分子樣品、難以充分闡明其結構特征等。FDA通常采用的是證據權重法，要求對復雜藥物的仿制藥與參照藥進行逐步比較。免疫調節劑醋酸格拉替雷（glatiramer acetate，GA）是一種非生物復雜藥物，FDA通過ANDA途徑批準了第一個GA 的仿制藥。評價的標準包括：基礎反應流程等同；理化性質（包括組分）等同；聚合作用和解聚作用的結構特征等同；生物學測定結果等同；確證性（生物學）試驗：推薦實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型。 FDA的指南認為，通過這四個方面的等效性研究可保證仿制藥的安全性和有效性，這4條標準足以建立治療等效性（TE）而無需開展臨床研究。
在EMA，仿制藥簡略申請的申請途徑包括3種：仿制藥申請［第10(1)條］、混合申請［適用于不符合“仿制藥”嚴格定義的產品，第10(3)條］和生物類似藥申請［第10(4)條］。10(1)要求原研藥即參照藥與仿制藥“相同”，而10(4) 僅適用于生物制劑，允許參照藥與生物類似藥間存在微小差異。在歐洲，EMA根據第10(3)條（混合申請）的要求批準了Copaxone的另一種仿制藥（由Synthon公司研發）。Synthon采取了與生物類似藥相似的申請策略，提供了完整的化學、制造和控制 (CMC) 數據、非臨床研究結果，以及一項在復發–緩解型多發性硬化癥受試者中開展的比較性臨床試驗結果。監管機構認為，GA仿制藥按照第10(3) 條申請符合法規要求。
以上可見，對于復雜仿制藥，現行的不同國家地區技術評價標準和監管要求存在一定的差異。全球而言，對復雜仿制藥研發和監管經驗都較為有限。然而，由于增加藥物可及性的迫切需求，復雜仿制藥有著重要的社會效益。
03
建議
復雜仿制藥的等效性/相似性技術評價的基本考慮包括：活性物質基礎的一致性或相似性、非臨床研究、人體PK/PD研究和臨床試驗。
3.1證明活性物質基礎的一致性或相似性
復雜藥物的活性組成、產品質量和體內藥理性能高度依賴于穩健的、控制良好的生產工藝和生產過程。
嚴格控制的生產工藝是產品質量的關鍵，穩健的生產工藝是獲取可重現的產品屬性的關鍵因素。制造工藝的細微差別可能會影響仿制藥的物理化學性質、藥代動力學、藥效學、毒理學特性、以及臨床有效性和安全性的差異，因而存在更高的GMP的風險。
確定復雜仿制藥與參比藥活性物質基礎的一致性或相似性評價的關鍵要素包括化學結構、物化特性、生產工藝和生物特性（體內和體外）等多個方面。如果綜合化學結構和理化性質、生產工藝、非臨床研究、人體藥效學或者體外研究的數據能夠證明仿制藥與參比藥的活性物質的一致性和生物等效性，可以不需要進行對照臨床試驗。
3.2復雜仿制藥非臨床研究和臨床研究的考慮
復雜仿制藥的非臨床研究和臨床研究的要求應根據具體情況進行評估。
在難以確定活性物質基礎一致性的情況下，尤其是原料或生產工藝不同的情況下，復雜仿制藥可能需要進行適當的非臨床研究。應根據藥學比對研究信息考慮開展非臨床搭橋研究，以支持和確認仿制品與原研藥的相似性。經過驗證的非臨床體外和動物試驗，有時可用于評價復雜仿制藥的等效性。
對于在胃腸道內發揮作用的藥物，根據藥物特性，選用藥代動力學研究、藥效學動力學研究或臨床研究評價生物等效性。有時可用適當的體外研究作為補充和替代方法用于生物等效性評價。
然而，如果化學結構和理化性質、生產工藝、生物特性（體內和體外）等關鍵要素的研究分析以及非臨床研究的基礎上難以確定仿制藥的活性物質基礎一致性、生物等效性或治療等效性，可以使用經過驗證的人體藥效學（PD）試驗來評估與參照產品的等效性。如果沒有恰當的人體藥效學研究或者體外研究作為補充和替代方法用于生物等效性評價，復雜仿制藥可能需要進行適當的對照臨床試驗，采用以患者臨床療效為終點評價指標的臨床研究證明仿制藥與參比藥的等效性，或者使用適當的參數（新的生物標志物）評價復雜仿制藥的等效性。
3.3復雜仿制藥的監管技術指南有待發展
關于復雜仿制藥研發與監管評價，目前還有很多尚未解答的問題。為定義合適的質量標準，應建立和闡釋此類產品的監管和技術評價指南。針對此類藥物，FDA已發布一些指南進行闡述，可以作為參考。
可見，非生物復雜仿制藥的研發、評價和監管思路與生物類似藥具有共同的特點。評估一種復雜仿制藥時應考慮“全部的證據”，逐步評價思路包括從藥學等效性、非臨床等效性到生物等效性和臨床治療等效性。如果非臨床數據能夠充分證明仿制藥與參比藥的等效性或一致性，通常不再建議進行臨床研究。未來需要更好的分析工具和研究方法，并使用適當的參數評價其臨床有效性和安全性，減少不必要的臨床試驗，及時為患者帶來高質量和可承擔的藥物。