ICH指南導(dǎo)讀—Q3雜質(zhì)研究
ICH Q3 是一個非常重要的章節(jié)，主題為雜質(zhì)研究，在工藝研究中恐怕是被窮根究底熟讀千遍的指南之一。本篇作為導(dǎo)讀，僅對其進(jìn)行相對籠統(tǒng)的概括，因為每一個指南都需要結(jié)合具體實例去進(jìn)行深入學(xué)習(xí)。
一、首先，我們來明確幾個名詞定義：
1、雜質(zhì)（Impurity）：
存在于新原料藥中，但其化學(xué)結(jié)構(gòu)與新原料藥不一樣的任何一種成分。新藥制劑中除了原料藥或賦形劑以外的任何其他成分。
雜質(zhì)可分為下列類型：
（1）有機雜質(zhì)（與工藝和藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)的）
有機雜質(zhì)可能會在新原料藥的生產(chǎn)過程和/或儲存期間有所增加。這些雜質(zhì)可能是結(jié)構(gòu)已鑒定的或者是未鑒定的、揮發(fā)性的或者非揮發(fā)性的。包括：
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起始物、
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副產(chǎn)物、
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中間體、
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降解產(chǎn)物、
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試劑、配位體、催化劑
（2）無機雜質(zhì)
無機雜質(zhì)可能來源于生產(chǎn)過程，它們通常是已知的和結(jié)構(gòu)已鑒定的，包括：
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試劑、配位體、催化劑
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重金屬或其他殘留金屬
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無機鹽
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其他物質(zhì)（例如：過濾介質(zhì)、活性炭等）
（3）殘留溶劑
溶劑是在新原料藥合成過程中用于制備溶液或混懸液的有機或無機液體，由于他們一般具有已知毒性，故較易選擇控制方法（見ICH指導(dǎo)原則Q3C殘留溶劑項下）。
（4）不包括在本文件中的雜質(zhì)為
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外源性污染物：不應(yīng)該存在于新原料藥中，可以用GMP來控制的；
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多晶型；
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對映異構(gòu)體雜質(zhì)。
2、雜質(zhì)的限度
（1）報告限度（reportingthreshold）：為一限度，高于此限度的雜質(zhì)需報告其含量。即Q2B中的“報告水平”（reportinglevel）。
（2）鑒定限度（Identified threshold）:為一限度，高于此限度的雜質(zhì)需鑒定其結(jié)構(gòu)。
（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：為一限度，高于此限度的降解產(chǎn)物需界定其安全性。
***報告限、鑒定限和界定限的異同之處：
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相同：都是表示雜質(zhì)限量的數(shù)據(jù)。
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不同：
（1）對應(yīng)的本質(zhì)不一樣，報告限的含義是需要報告超限雜質(zhì)的含量以及總雜含量，鑒定限的含義是需要鑒定超限雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，界定限的含義是需要界定超限雜質(zhì)的安全性。
（2）三個限度的雜質(zhì)水平不一樣，控制的范圍和數(shù)值從低到高依次是：報告限<鑒定限<界定限。
3、降解產(chǎn)物（Degradation Product）：
是指新藥制劑在生產(chǎn)和貯藏過程中，因光照、溫度、pH、水或與賦形劑和/或包裝系統(tǒng)互相反應(yīng)而導(dǎo)致原料藥發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的雜質(zhì)。包括原料藥的降解產(chǎn)物或原料藥與賦形劑和/或包裝容器的反應(yīng)產(chǎn)物。
其中，降解產(chǎn)物不包括從新藥制劑的賦形劑或從包裝容器滲出產(chǎn)生的雜質(zhì)。
4、PDE（Permitted Daily Exposure）：
允許日最大暴露量，指藥物中的雜質(zhì)每日最大可接受而不產(chǎn)生毒性的攝入量，通常用于描述殘留溶劑和元素雜質(zhì)。
** *PDE與限度：PDE與限度本質(zhì)上等同，都用于表示雜質(zhì)控制的水平，不同在于前者通常用μg/day表述，限度通常以百分比（%）表述。對于降解產(chǎn)物的限度，既可用原料藥的百分比表示，亦可用每日攝入降解產(chǎn)物的總量表示。
二、Q3構(gòu)架及主要內(nèi)容：
總體來說，Q3指南包括A、B、C、D四個文件，其構(gòu)架如下：