國家藥品監督管理局辦公室公開征求藥品生產質量管理規范麻醉藥品精神藥品
和藥品類易制毒化學品附錄（征求意見稿）意見
為進一步加強麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學品監管，根據《中華人民共和國藥品管理法》及其實施條例、《麻醉藥品和精神藥品管理條例》《易制毒化學品管理條例》等法律法規規定，國家藥品監督管理局組織起草了《藥品生產質量管理規范麻醉藥品精神藥品和藥品類易制毒化學品附錄（征求意見稿）》（以下簡稱《附錄》），并于2017年10月至11月向社會公開征求了意見。國家藥品監督管理局研究并采納了部分意見，對《附錄》進行了修改和補充（附件1），現再次向社會公開征求意見。請于2018年6月30日前，將有關意見填寫《意見反饋表》（附件2），以電子郵件形式反饋。
電子郵箱：fuyr@cfda.gov.cn
附件：1.藥品生產質量管理規范麻醉藥品精神藥品和藥品類易制毒化學品附錄（征求意見稿201805）.doc
附件：2.藥品生產質量管理規范麻醉藥品精神藥品和藥品類易制毒化學品附錄（征求意見稿）意見反饋表.doc
附件1
藥品生產質量管理規范麻醉藥品精神藥品和藥品類易制毒化學品附錄
（征求意見稿201805）
第一章 范 圍
第一條（定義） 本附錄所指麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學品（以下統稱特殊管理藥品）是依據《麻醉藥品和精神藥品管理條例》《易制毒化學品管理條例》列入麻醉藥品、精神藥品以及藥品類易制毒化學品品種目錄的藥品，包括罌粟濃縮物、嗎啡堿和蒂巴因。
第二條（適用范圍） 特殊管理藥品的人工合成、植物提取、制劑制備以及罌粟殼的生產應當符合本附錄要求和國家相關規定。
第三條（擴展范圍） 以特殊管理藥品為原料生產普通藥品原料藥和復方制劑的，其中特殊管理藥品的采購、儲存、生產管理、質量控制和不合格品銷毀及特殊活性物質處理等環節的管理要求參照本附錄執行。
第二章 原 則
第四條（基本原則） 企業應當建立特殊管理藥品安全管理體系。依據風險管理原則，結合所生產特殊管理藥品的特點和管理級別，采取適宜的人員、設施、程序和技術等綜合措施，加強特殊管理藥品的原料采購、生產管理、質量控制、儲存、銷售、運輸、召回和不合格品銷毀及特殊活性物質處理等全過程的安全管理，以防止特殊管理藥品和特殊活性物質丟失或流入非法渠道。
第五條（基本要求） 安全管理的基本要求：
（一）設置與特殊管理藥品安全風險相適應的安全管理機構，配備足夠的、有適當資質的安全管理人員，并明確規定安全管理機構和人員的職責；
（二）廠房、設施和設備應當符合特殊管理藥品安全管理要求，能夠最大限度地降低安全風險以及產品污染和交叉污染風險；
（三）建立與特殊管理藥品安全風險相適應的安全管理制度，同時建立完整的文件體系，以保證風險防控措施和方法有效運行；
（四）定期回顧特殊管理藥品安全管理數據，并評估預防糾正措施的有效性。
第三章 機構與人員
第六條（企業法定代表人職責） 企業法定代表人是特殊管理藥品安全管理第一責任人。企業法定代表人或者其授權的企業負責人負責建立特殊管理藥品安全管理體系，層層落實責任制，以確保實現既定的安全管理目標。
第七條（安全管理機構設置和職責） 企業應當設置與特殊管理藥品安全風險相適應的安全管理機構。安全管理機構應當負責組織和協調所有與特殊管理藥品安全管理有關的活動，其主要職責包括：
（一）組織制訂特殊管理藥品安全管理文件，并指導、監督文件的執行；
（二）負責指導并監督特殊管理藥品的原料采購、生產管理、質量控制、儲存、銷售、運輸、召回和不合格品銷毀及特殊活性物質處理等全過程的安全管理工作；
（三）負責對特殊管理藥品供應商和購買方的合法性、購進特殊管理藥品的合法性以及供應商銷售人員、購買方采購人員的合法資格進行審核；
（四）對安全管理人員進行審核，簽訂安全管理責任書；
（五）組織開展特殊管理藥品安全管理教育和培訓；
（六）負責對承運單位運輸特殊管理藥品的資質和安全管理能力進行審查；
（七）負責管理監控系統和報警裝置，定期組織檢查，保證正常運行；
（八）負責指導設定計算機化系統安全管理功能，審核計算機化系統操作權限；
（九）負責對特殊管理藥品安全管理數據進行回顧分析；
（十）負責特殊管理藥品安全事件的調查、處理及報告；
（十一）組織實施特殊管理藥品安全管理體系的自檢和風險評估。
第八條（安全管理負責人設置、資質和主要職責）企業應當在高層管理人員中指定專人作為安全管理負責人。安全管理負責人至少應當具有藥學或相關專業本科學歷（或中級專業技術職稱或執業藥師資格），至少有三年特殊管理藥品安全管理經驗，從事過藥品生產或質量管理工作，接受過與所生產特殊管理藥品相關的專業知識培訓，熟悉特殊管理藥品和禁毒有關法律法規及管理要求。
安全管理負責人主要職責包括：
（一）參與建立特殊管理藥品安全管理體系，審核、批準涉及特殊管理藥品安全管理的文件；
（二）確保特殊管理藥品廠房、設施和設備的設計建造、使用維護符合安全管理要求；
（三）確保所有相關人員都經過特殊管理藥品和禁毒有關法律法規及相關知識上崗前培訓和繼續教育培訓，并根據實際需要調整培訓內容；
（四）確保在產品放行前完成安全審核，每批已放行產品的生產、檢驗均符合本附錄要求和國家相關規定；
（五）確保完成特殊管理藥品安全管理數據回顧分析，對特殊管理藥品安全事件及時開展調查和處理；
（六）定期組織本企業特殊管理藥品安全管理體系自檢，監督本附錄執行情況。
第九條（安全管理有關機構人員配備要求） 安全管理機構應當配備足夠的、有適當資質的安全管理人員。安全管理機構負責人可以由安全管理負責人兼任。負責特殊管理藥品的原料采購、生產管理、質量控制、儲存、銷售、運輸、召回和不合格品銷毀及特殊活性物質處理等的部門也應當有足夠的、具備適當資質的人員承擔安全管理職責。
第十條（安全管理人員和直接接觸特殊管理藥品人員資質要求） 企業所有承擔安全管理職責和直接接觸特殊管理藥品和特殊活性物質的人員應當是企業的全職人員，與所在企業有穩定的勞動雇傭關系，具有與所生產特殊管理藥品相關的安全管理知識和專業知識，熟悉特殊管理藥品和禁毒有關法律法規，并不得有違反特殊管理藥品和禁毒有關法律法規及藥物濫用的行為。
第十一條（安全管理人員和直接接觸特殊管理藥品人員職責） 安全管理機構和其他相關部門負責人，應當承擔本部門安全管理職責，確保各項安全管理文件得到嚴格執行。企業所有承擔安全管理職責和直接接觸特殊管理藥品、特殊活性物質的人員，應當按規定履行本崗位安全管理職責。
第十二條（人員檔案） 企業應當為所有承擔安全管理職責和直接接觸特殊管理藥品、特殊活性物質的人員建立安全管理檔案，每年應對檔案內容進行復核。人員安全管理檔案至少應當包括以下內容：
（一）人員基本情況、固定住所和家庭詳細地址、兩種以上的通訊方式（電話、郵件等）及身份證復印件；
（二）與本企業簽訂的勞動雇傭合同；
（三）因健康原因長期使用特殊管理藥品人員的主動報告或處理記錄；
（四）特殊管理藥品和禁毒有關法律法規及相關知識培訓記錄；
（五）未經審查或批準擅自進入特殊管理藥品庫房、生產車間等關鍵區域的處理記錄；
（六）兩年內沒有違反特殊管理藥品和禁毒有關法律法規的情況說明。
第十三條（培訓要求） 特殊管理藥品安全管理培訓應當符合以下要求：
（一）培訓方案或計劃應當由安全管理負責人審核或批準；
（二）培訓內容應當與崗位的要求相適應，涵蓋特殊管理藥品和禁毒有關法律法規、與所生產特殊管理藥品相關的安全管理知識和專業知識、禁毒知識。直接接觸特殊管理藥品、特殊活性物質的人員還應當接受專門的職業健康防護知識培訓；
（三）應當定期評估培訓效果并保存培訓記錄。
第四章 廠房設施與設備
第十四條（基本要求） 特殊管理藥品的生產廠房、倉庫、質量控制實驗室及其設施和設備，應當符合安全管理要求，能夠最大限度地降低生產過程中產生污染、交叉污染的風險以及非受控的損耗，防止特殊管理藥品和特殊活性物質丟失或流入非法渠道。
第十五條（共用生產設施和設備風險控制要求） 生產特殊管理藥品應當盡可能使用專用生產設施和設備；如采取適當的風險控制措施并經過必要的驗證，可通過階段性生產方式與其他藥品共用生產設施和設備。
對共用生產設施和設備的可行性應當進行評估，并有相應的評估報告。企業應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途，特殊管理藥品安全管理風險，以及清洗后殘留物對共線生產的其他特殊管理藥品或普通藥品質量可能產生的不利影響等因素，評估風險控制措施的有效性，確定共用生產設施和設備的可行性。
第十六條（安全防護要求） 特殊管理藥品生產過程中產塵大和具有較強活性的生產暴露工序，應當采用適當的設施、設備，確保生產操作區域符合環境控制要求，并有適宜的人員防護措施。
第十七條（儲運設施設備配置和管理要求） 企業應當根據特殊管理藥品的特性和安全風險，采用適當的儲存設施、設備和安全管理措施。
（一）屬于特殊管理藥品的原料和制劑,及其取樣樣品、留樣樣品、穩定性考察樣品等應當在專庫或專柜儲存。專庫應當設有防盜設施并安裝報警裝置，有緊急照明系統，必要時內設永久照明系統。專柜應當使用保險柜，如藥品貯存條件要求使用冰箱等特殊設備的，應當有防盜措施。專柜位置應當經過確認，確保置于監控之下。專庫或專柜的設置還應當符合國家有關要求。
（二）屬于特殊管理藥品的原料和中間產品，生產過程中需要在車間暫存的，應當設立專用暫存庫（柜），并有適當的安全管理措施。
（三）特殊活性物質應當使用密閉容器儲存，并有適當的安全管理措施。
（四）專庫和專柜應當實行雙人雙鎖管理，鑰匙應當有領取記錄，密碼應當定期更新，相關管理要求應當有明確規定。
第十八條（安全監控設施設置要求） 企業應當根據特殊管理藥品安全風險配備相應的監控系統和報警裝置，對涉及特殊管理藥品的操作工序和轉運環節實施監控：
（一）生產麻醉藥品、第一類精神藥品、藥品類易制毒化學品以及使用麻醉藥品、第一類精神藥品生產普通藥品的企業，應當配備監控系統和報警裝置，并建有監控中心。監控應當覆蓋生產區四周、生產場地、特殊管理藥品和特殊活性物質儲存場所等區域。關鍵生產崗位、倉庫和樣品儲存場所內部及其出入口等關鍵區域不得有監控死角。倉庫應當安裝自動報警裝置并與所在地公安部門報警系統聯網。
（二）生產第二類精神藥品以及使用第二類精神藥品、藥品類易制毒化學品生產普通藥品的企業，應當在關鍵生產崗位、倉庫和樣品儲存場所內部及其出入口等關鍵區域安裝監控，倉庫還應當安裝自動報警裝置。
第十九條（安全監控設施管理要求） 企業應當確保監控設施和報警裝置能夠正常運行。依據不同監控點的安全風險等級對監控探頭和報警裝置進行分級管理，建立監控管理的操作規程，并有記錄。記錄內容至少包括：
（一）監控探頭和報警設施的編號及安裝部位、檢查起止時間、檢查內容、檢查人；
（二）監控探頭和報警設施的維護、更新及確認情況；
（三）監控數據和記錄的保存方式和時限。
第五章 生產管理和質量控制
第二十條（基本要求） 企業應當按照國家相關規定，制定生產計劃并安排生產。生產過程中應當對屬于特殊管理藥品的原料、中間產品、待包裝產品和成品及其特殊活性物質進行嚴格管理。按需發料，并盡可能縮短上述物料和產品在不同生產工序間的等待時間。剩余原料應當及時退回倉庫，成品應當及時入庫。需要在車間暫存的，應當按規定存于專庫（柜）中并嚴格管理。生產結束后，特殊管理藥品和特殊活性物質均不得在車間暫存。
第二十一條（操作過程監管） 必須同時兩人以上方可進入特殊管理藥品或特殊活性物質直接暴露的操作區域，不允許一人單獨上崗操作。稱量、投料等關鍵工序以及生產工序交接應當由安全管理人員獨立進行復核，并有復核記錄。
第二十二條（物料平衡檢查要求） 企業應當基于特殊管理藥品的生產工藝和管理風險，合理設定最終產量限度，不同工序所得產量限度，以及待包裝產品、印刷包裝材料的物料平衡限度，并明確計算方法。每批產品應當檢查產量和物料平衡，確保符合設定的限度。如有差異，應當進行調查，確認無潛在的質量和安全風險后，方可放行。
第二十三條（批記錄管理要求） 企業應當建立能反應安全管理和質量管理要求的批記錄。批記錄應當包括不同生產工序實際產量和物料平衡的詳細記錄，以及物料平衡檢查情況、偏差調查和采取的預防和糾正措施等。
第二十四條（檢驗用樣品的管理） 企業應當建立特殊管理藥品的取樣、留樣、退樣管理制度，配備安全管理人員負責樣品（包括留樣、穩定性考察樣品、標準品和對照品）管理工作。樣品管理應當符合以下要求：
（一）檢驗部門要嚴格履行領取登記手續，按需取樣，精確稱重計數，做好記錄，并由檢驗部門和被取樣部門雙方簽字。
（二）檢驗部門應當及時檢驗，一般要求在取樣或領取樣品的當日完成檢驗。當天不能完成檢驗或者檢驗完成后有剩余樣品的，應當退回。退回的樣品要稱重計數，并登記退回的數量，由交接雙方簽字。
（三）檢驗結果超標或檢驗失誤需要再次檢驗，應當經質量管理負責人和安全管理負責人共同批準，并有相應記錄。重新取樣或領取樣品應當在專用賬冊中記錄，并注明理由。
（四）建立樣品管理專用賬冊，專用賬冊記錄內容至少應當包括：樣品名稱、規格、數量、來源，取樣日期（標準品或對照品購進日期）、檢驗用數量及領用日期、退回的樣品數量及退回日期、交接雙方簽字等。
第二十五條（清潔驗證） 應當綜合考慮特殊管理藥品的藥理毒理研究數據，明確特殊管理藥品殘留限度可接受標準，并對清潔方法進行驗證，證實其清潔效果。
第二十六條（溶劑回收管理） 企業應當對回收使用特殊管理藥品生產所用溶劑對產品質量和安全產生的影響進行評估。一般情況下，回收溶劑不得用于其他產品的生產。經評估可以回收使用的，企業應當建立回收溶劑質量標準，制定溶劑回收和使用管理規程。溶劑回收和使用應當有記錄。
第六章 采購、儲存與銷售
第二十七條（供應商審計） 以特殊管理藥品為原料生產藥品的企業，應當建立特殊管理藥品供應商評估和批準操作規程，明確規定供應商的資質、選擇的原則、評估方式和標準、批準和撤銷的程序。企業應當對特殊管理藥品供應商進行評估，對其質量體系和安全管理體系進行現場審計，并建立質量檔案。檔案內容至少應當包括：
（一）供應商的合法資質證明文件；
（二）特殊管理藥品生產或者進口的批準證明文件，未實施批準文號管理的其他特殊管理藥品及特殊活性物質合法來源的證明文件；
（三）供應商法定代表人、企業負責人、銷售人員及其聯系方式，銷售人員身份證明及法定代表人委托書；
（四）相關印章、隨貨同行單（票）樣式；
（五）供應商開戶戶名、開戶銀行及賬號；
（六）與供應商簽訂的質量保證協議，明確雙方在特殊管理藥品采購、銷售和運輸環節的質量責任和安全管理責任；
（七）《藥品生產質量管理規范》要求的其他文件和記錄。
第二十八條（采購管理） 企業采購特殊管理藥品用于藥品生產，應當按照藥品監督管理部門批準的需用計劃，向具備資質的供應商購買。
企業應當建立特殊管理藥品的接收操作規程。核實運輸方式是否符合要求，是否按照國家有關規定取得運輸或郵寄證明等行政許可證件，檢查包裝的完整性和密封性，并對照隨貨同行單（票）和采購記錄核對特殊管理藥品品種、數量，做到票、賬、貨相符。
第二十九條（儲存管理） 企業應當建立特殊管理藥品或特殊活性物質儲存管理規程，配備安全管理人員負責儲存安全管理工作。出入庫應當由交接雙方當場檢查驗收，并由安全管理人員獨立進行復核，建立專用賬冊，做到賬物相符。專用賬冊記錄內容至少應當包括：特殊管理藥品或特殊活性物質名稱、批號、規格、數量、出入庫日期、來源去向、交接雙方和安全管理人員簽字等。
第三十條（購買方審核） 企業應當建立特殊管理藥品購買方資格審核操作規程，明確規定購買方的資質、選擇的原則、評估方式和標準、批準和撤銷程序。企業應當對特殊管理藥品購買方資格進行審核，對其安全管理體系進行評估，必要時進行實地考察，并建立購買方資質檔案。檔案內容至少應當包括：
（一）購買方的合法資質證明文件；
（二）購買方法定代表人、企業負責人、采購人員、收貨人員及其聯系方式，采購人員和收貨人員的身份證明及法定代表人委托書；
（三）對購買方及其采購人員、收貨人員合法資格進行核實的記錄和憑證；
（四）相關印章、收貨人員簽字樣式；
（五）購買方開戶戶名、開戶銀行及賬號；
（六）與購買方簽訂的質量保證協議，明確雙方在特殊管理藥品采購、銷售和運輸環節的質量責任和安全管理責任。
第三十一條（銷售管理） 企業在每次銷售時，至少應當核實以下內容：
（一）確定購買方及其采購人員已經審核；
（二）審核、留存購買合同或協議；
（三）對實行購買許可管理的，應當核查購用證明（或需用計劃），依照規定在批準的計劃內銷售；
（四）首次銷售、采購人員變更、購買數量異常增長等情形，企業應當采取適當的方式對購買方采購活動進行核實，保證特殊管理藥品銷售流向真實、合法。
第三十二條（發運管理） 企業銷售特殊管理藥品不得由本企業或購買方負責采購和銷售的個人自行提貨，可以由本企業或購買方的物流部門負責運輸，也可以由第三方承運特殊管理藥品。發運活動應當符合以下要求：
（一）確保特殊管理藥品送達購買方許可證核定的倉庫地址。交貨雙方應當現場核對，確保特殊管理藥品準確交付；
（二）由第三方承運特殊管理藥品的，應當對承運單位運輸條件以及質量和安全管理體系進行評估，簽訂運輸協議，明確運輸質量責任和安全管理要求；
（三）建立特殊管理藥品發運記錄，記錄內容至少應當包括：藥品信息（生產企業、品名、規格、批號、數量）、客戶信息（名稱、地址、聯系方式）、承運單位、運輸方式(包括航班號、車次或車牌號等)、發貨日期、交貨日期、購買方蓋章或收貨人員簽字的送達回執等。
第三十三條（采購、銷售和發運管理） 企業應當建立特殊管理藥品采購、銷售和發運管理規程，指定專人開具購銷票據，并采用計算機化系統對供應商、購買方和供應商銷售人員、購買方采購人員，以及藥品采購、銷售和發運進行管理，嚴格規定計算機化系統操作權限，相關數據的錄入、修改、保存等操作應當符合授權范圍和管理規程的要求，保證數據真實、準確和可追溯。
第七章 退回、召回與銷毀
第三十四條（退回和召回管理） 企業應當制定特殊管理藥品退回和召回操作規程，經原銷售渠道退回或召回特殊管理藥品，并采取適當的安全管理措施，防止特殊管理藥品丟失或流入非法渠道。
第三十五條（不合格品和廢棄物處理） 企業應當對不合格的特殊管理藥品（包括因質量原因退回或召回的產品）以及廢棄特殊活性物質實行嚴格管理。不合格的特殊管理藥品，經安全管理負責人審核批準后，向所在地縣級以上藥品監督管理部門提出申請并在其監督下銷毀。廢棄特殊活性物質，經安全管理負責人審核批準后，按照國家有關規定及時處理或銷毀。處理或銷毀應當有記錄并可追溯。處理或銷毀方法的可行性應當進行確認，避免流入非法渠道或造成污染。
第八章 數據管理
第三十六條（數據管理基本要求） 數據管理是特殊管理藥品安全管理體系的一部分，企業應當采取適當的管理措施確保數據準確并可追溯。
第三十七條（數據的收集和記錄） 企業對特殊管理藥品的原料采購、生產管理、質量控制、儲存、銷售、運輸、召回和不合格品銷毀及特殊活性物質處理等過程和結果應當予以記錄，并盡可能采用計算機化系統記錄、存儲或處理數據。
麻醉藥品、精神藥品批記錄和專用賬冊保存至藥品有效期后至少5年，藥品類易制毒化學品批記錄和專用賬冊保存至藥品有效期后至少2年，特殊活性物質專用賬冊保存至少2年。
第三十八條（計算機化系統管理要求） 計算機化系統代替人工操作時，應當確保不增加特殊管理藥品安全管理風險，并根據風險評估結果設置計算機化系統的審計追蹤功能，用于記錄對數據和系統所進行的操作，還應當采取適當的安全保障措施確保數據的安全。
第三十九條（安全管理數據回顧分析） 企業應當建立特殊管理藥品安全管理數據回顧分析操作規程，每年對特殊管理藥品的原料采購、生產管理、質量控制、儲存、銷售、運輸、召回和不合格品銷毀及特殊活性物質處理等全過程的安全管理數據進行回顧分析，并應當有報告。
企業至少應當對下列情形進行回顧分析：
（一）安全管理人員資質審核及變更情況，特別是違反特殊管理藥品和禁毒有關法律法規以及藥物濫用情況；
（二）特殊管理藥品廠房、設施和設備，特別是監控探頭和報警裝置維護、更新及確認情況；
（三）監控發現問題或報警的處理情況；
（四）特殊管理藥品和特殊活性物質的產量和物料平衡偏離設定限度的調查情況；
（五）特殊管理藥品安全事件的調查情況，及其所采取的控制措施和預防措施的有效性評估情況。
第四十條（追溯管理要求） 企業應當建立特殊管理藥品追溯制度，并按照特殊管理藥品法律法規要求及時報告特殊管理藥品原料藥和制劑的采購、生產、銷售、庫存的數量和流向。
第九章 安全保衛
第四十一條（安全檢查制度） 企業應當建立安全檢查制度，對出入特殊管理藥品相關生產區、倉儲區和質量控制區的人員、物品和車輛進行管理，并有記錄。外來人員和車輛出入應當事先取得安全管理機構的書面批準。
第四十二條（應急管理） 企業應當制定特殊管理藥品安全事件處置預案。發現特殊管理藥品或特殊活性物質被盜、被搶、丟失或者其他流入非法渠道的情形，企業應當立即開展調查并采取必要的控制措施，同時按照國家有關規定報告當地藥品監督管理部門和公安機關。
第十章 術 語
第四十三條（術語解釋） 下列術語含義是：
特殊活性物質
指生產或檢驗過程中使用或產生的列入麻醉藥品、精神藥品以及藥品類易制毒化學品品種目錄的特殊管理藥品之外的物質，以及含有上述物質或特殊管理藥品的殘渣殘液等。
附件2
藥品生產質量管理規范麻醉藥品精神藥品和藥品類易制毒化學品附錄（征求意見稿）意見反饋表
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