生物等效性試驗(yàn)是新藥研發(fā)過(guò)程中評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量和橋接安全性、有效性數(shù)據(jù)的重要手段。在生物等效性試驗(yàn)中，一般通過(guò)比較受試制劑和參比制劑的相對(duì)生物利用度，根據(jù)選定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和預(yù)設(shè)的接受限，對(duì)兩者的生物等效性做出判定。血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(area under the curve, AUC)反映暴露的程度，峰濃度(Cmax)和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）是受到吸收速度影響的參數(shù)。如果含有相同活性物質(zhì)的兩種藥品藥劑學(xué)等效或藥劑學(xué)可替代，并且它們?cè)谙嗤杽┝肯陆o藥后，生物利用度(吸收速度和程度）落在預(yù)定的接受限度內(nèi)，則被認(rèn)為生物等效。設(shè)置這些限度以保證不同制劑中藥物的體內(nèi)行為相當(dāng)，即兩種制劑有相似的安全性和有效性。
《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版第4部《藥物制劑生物利用度和生物等效性指導(dǎo)原則》指出：對(duì)于高變異性藥物，如果認(rèn)為Cmax差異較大但對(duì)于臨床的影響不大，基于臨床的充分理由，則可放寬接受范圍，Cmax的可以接受的最寬范圍為69.84%~143.19%。2015年CFDA頒布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出：對(duì)于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整。國(guó)內(nèi)對(duì)于高變異藥物生物等效性評(píng)價(jià)尚無(wú)專項(xiàng)的指導(dǎo)原則 , 黃欽等指出高變異藥物的生物等效性試驗(yàn)是一個(gè)比較復(fù)雜的問(wèn)題，同時(shí)也是一個(gè)引人關(guān)注的現(xiàn)實(shí)課題。本文參考國(guó)內(nèi)外法規(guī)、指導(dǎo)原則及文獻(xiàn)，旨在對(duì)高變異藥物生物等效性試驗(yàn)及量化評(píng)價(jià)進(jìn)行系統(tǒng)闡述。
1.高變異藥物生物等效性問(wèn)題的復(fù)雜性
1.1高變異藥物的定義
高變異藥物(highly variable drug)是指有一個(gè)或多個(gè)生物等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)的個(gè)體內(nèi)變異性(within-subject coefficient of variation，CV)≥30%的藥物制劑。FDA統(tǒng)計(jì)的2003年到2005年之間212項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)中有33項(xiàng)高變異性藥物。如果采用常規(guī)例數(shù)的受試者評(píng)價(jià)會(huì)造成把握度太小，II類錯(cuò)誤的可能性大，容易把等效制劑判為不等效。不采用大量受試者很難去評(píng)價(jià)高變異藥物的生物等效性，但入組較多的受試者首先會(huì)帶來(lái)倫理學(xué)的問(wèn)題，健康受試者無(wú)法從試驗(yàn)中受益，其次增加了試驗(yàn)成本和試驗(yàn)運(yùn)行管理的難度(因試驗(yàn)條件的限制不能同時(shí)入組全部受試者，臨床操作可行性降低)。
圖1顯示了兩種藥物的生物等效性結(jié)果，藥物A是正常變異，藥物B的個(gè)體內(nèi)變異較大，圖中 X軸上80%~125%代表著生物等效限，這兩個(gè)生物等效性研究中，參比與受試制劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Cmax、AUC）的幾何均數(shù)比（GMR）均接近于1，對(duì)于藥物A， GMR的90%置信區(qū)間在生物等效限范圍內(nèi)，等效性成立。而藥品B，其GMR的 90%的置信區(qū)間不符合生物等效限，等效性不成立。雖然藥物B的 GMR接近于1，說(shuō)明試驗(yàn)制劑可能是一個(gè)基于良好設(shè)計(jì)，在體內(nèi)與參比制劑行為一致的產(chǎn)品，但必須增加受試者例數(shù)才能使藥品B符合生物等效限。
1.2 造成高變異的相關(guān)因素
大部分高變異藥物為生物藥劑學(xué)分類中的2類或4類，這類藥物具有溶解度低、首過(guò)效應(yīng)大、生物利用度低、酸不穩(wěn)定性高、親脂性高等特性。除了藥物本身的因素，制劑因素和飲食時(shí)間也可影響藥物的變異性，這些藥物的血藥濃度非常的低，在這種情況下，準(zhǔn)確地描述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)難度較大。常見(jiàn)的高變異藥物包括抗抑郁藥阿弋美拉汀、激素類藥物黃體酮、鈣通道阻滯劑維拉帕米等。
高變異仿制藥物的申請(qǐng)可能會(huì)因一次失敗的生物等效性試驗(yàn)不予批準(zhǔn)，需要重復(fù)多次體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)直至達(dá)到要求。這不僅僅會(huì)帶來(lái)倫理問(wèn)題，而且會(huì)增加藥物研發(fā)的成本，最終將會(huì)加重病人的用藥成本。如果采用常規(guī)例數(shù)的受試者評(píng)價(jià)會(huì)造成把握度太小，II類錯(cuò)誤的可能性大，采用常規(guī)的雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)和80%~125%的生物等效限，兩周期均服用參比制劑，都有可能得到不等效性結(jié)論，這種情況已經(jīng)在氯丙嗪和維拉帕米的生物等效性試驗(yàn)中被證實(shí)。由此可見(jiàn)，普通的法規(guī)已不適用于高變異藥物生物等效性試驗(yàn)。
2.國(guó)際上關(guān)于高變異藥物采納的法規(guī)
關(guān)于高變異藥物生物等效性方法的探討在國(guó)內(nèi)國(guó)際會(huì)議中討論了很多年。2004年，F(xiàn)DA考慮是否對(duì)于高變異藥物采納一種固定的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。同年4月，F(xiàn)DA仿制藥部門（FDA’s office of generic drugs ,OGD)成立了關(guān)于高變異藥物生物等效最優(yōu)方案研究的臨床藥學(xué)咨詢委員會(huì)。隨后收集了關(guān)于高變異藥物解決方法的各種提議，包括采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)、多劑量穩(wěn)態(tài)評(píng)價(jià)、成組序貫研究等。最后經(jīng)過(guò)篩選考慮采納用重復(fù)參比制劑法計(jì)算個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異性，等效限80%~125%擴(kuò)大到70%~143%。FDA的仿制藥物部門隨后做了仿真研究來(lái)驗(yàn)證方案是否可行，并成立了一個(gè)工作小組去研究參比制劑校正的平均生物等效性方法。基于仿真研究的結(jié)果，在2006年4月工作小組提出了參比制劑校正的平均生物等效性試驗(yàn)方案。FDA的仿制藥部門經(jīng)多方面考慮最終決定對(duì)高變異藥物采用參比制劑校正的平均生物等效性試驗(yàn)方案。并于2010年發(fā)布了第1個(gè)屬于高變異藥品(黃體酮膠囊)的生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(草案)。在FDA提出方案之后，EMA于2010年也出臺(tái)了相應(yīng)的高變異藥物生物等效性試驗(yàn)的法規(guī)。均利用參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異對(duì)參數(shù)生物等效限作比例化調(diào)整，均要求對(duì)參比制劑是重復(fù)設(shè)計(jì)。下面我們具體介紹兩個(gè)權(quán)威指南中生物等效限界值調(diào)整的公式以及相應(yīng)樣本含量的估算方法。
2.1 FDA對(duì)于高變異藥物生物等效性試驗(yàn)采納的方法
參比制劑校正的平均生物等效性(reference-scaled average bioequivalence，RSABE)對(duì)于AUC和Cmax等效性評(píng)估如下式1：
..........(1)
μT為受試制劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后的群體均值，μR為參比制劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后的群體均值，σWR代表參比制劑的個(gè)體標(biāo)準(zhǔn)差，θS=（ln1.25)2 /σ2WO，并且σWO是管理機(jī)構(gòu)（regulatory agency）預(yù)先設(shè)定的常數(shù)。在這個(gè)模型中μT-μR的等效限如式2：
..........(2)
FDA將σWO的值設(shè)為0.25。 FDA隨后對(duì)此方案提出了2點(diǎn)補(bǔ)充說(shuō)明：
（1）當(dāng)σWR大于或等于0.294（即CV≥30%)時(shí)采用比例均化生物等效性。
（2）點(diǎn)估計(jì)的范圍在0.8~1.25，即要求Cmax和AUC的GMR在0.8~1.25范圍內(nèi)。使用點(diǎn)估計(jì)范圍會(huì)提高醫(yī)生和患者對(duì)仿制藥品的信任。
2.2 EMA
當(dāng)參比制劑的個(gè)體變異大于或等于預(yù)先設(shè)定的值(CVWR為30%，即個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差SWR=0.294）時(shí)，可以用以下公式（3）比例化。
..........(3)
σWO是預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)差，由監(jiān)管機(jī)構(gòu)設(shè)置。SWR代表參比制劑的個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差，與FDA提出的公式σWR是相同參數(shù)。-0.223和+0.223即為ln0.8和ln1.25，這意味著可根據(jù)SWR值的大小來(lái)相應(yīng)擴(kuò)大生物等效限。在公式4 中將0.223/σWO是定義為常數(shù)k。：
..........(4)
個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)和參比制劑個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差的換算公式見(jiàn)公式5：
..........(5)
EMA設(shè)定σWO = 0.294，根據(jù)公式4可計(jì)算常數(shù)k為0.760。EMA規(guī)定的擴(kuò)大的生物等效限公式如式6：
.......(6)
2.3 EMA和FDA的對(duì)比
圖2 FDA和EMA生物等效限隨個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)變化對(duì)比
相同點(diǎn)：對(duì)比FDA和EMEA兩個(gè)權(quán)威指南，都是根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異性對(duì)生物等效限范圍進(jìn)行調(diào)整；均要求對(duì)參比制劑是重復(fù)設(shè)計(jì)，部分重復(fù)三周期三序列設(shè)計(jì)（TRR、 RTR、 RRT）、完全重復(fù)四周期兩序列設(shè)（TRTR、RTRT）都是可接受的；兩指南均要求參數(shù)的GMR仍必須落在傳統(tǒng)的等效限范圍內(nèi)（80.00%~125.00%）。
區(qū)別：（1）2010年EMA規(guī)定的指南更傾向于3周期試驗(yàn)[17]，認(rèn)為4周期唯一的優(yōu)點(diǎn)是能夠計(jì)算試驗(yàn)組的變異性，但是試驗(yàn)組的變異性在提出的方法中不被用到。這種對(duì)3周期重復(fù)設(shè)計(jì)的傾向性在FDA指南中沒(méi)有被提及。（2）比較公式（2）和（3），差別僅在于對(duì)σWO設(shè)定的不同，F(xiàn)DA是根據(jù)數(shù)理仿真模擬，將常數(shù)σWO設(shè)為0.25，而EMA將σWO設(shè)為0.294。 （3）FDA規(guī)定可將RSABE等效置信區(qū)間的調(diào)整應(yīng)用于參數(shù)AUC和Cmax。而EMA只將RSABE等效置信區(qū)間的調(diào)整應(yīng)用于Cmax。（4）FDA規(guī)定由變異系數(shù)從30%開(kāi)始使用這個(gè)方法，且σWO設(shè)為0.25，故變化曲線是不連續(xù)的。這與EMA提出的RSABE方法不同，EMA設(shè)定的σWO值為0.294（當(dāng)變異系數(shù)為30%，計(jì)算的σWR值為0.294），變化曲線是連續(xù)的。（5）EMA采用RSABE等效置信區(qū)間的調(diào)整最寬只到69.84%~143.19%，當(dāng)CV超出50%，CV升高，但置信區(qū)間不再放寬，而FDA中沒(méi)有這一限制。圖3中可以看出FDA規(guī)定的生物等效限范圍要比EMA規(guī)定范圍要寬。
2.4 國(guó)際指南對(duì)于高變異藥物的相似和不同點(diǎn)
各國(guó)在法規(guī)中用各種各樣的方法減少高變異藥物生物等效性試驗(yàn)中受試者例數(shù)的選擇。日本、新加坡、東盟世界衛(wèi)生組織的相應(yīng)指南中建議采用穩(wěn)態(tài)的生物等效性試驗(yàn)減少變異性，日本法規(guī)同時(shí)提出可對(duì)高變異藥物采用穩(wěn)定同位素的方法，但這或許需要大量的受試者例數(shù)。EMA和美國(guó)FDA指南推薦使用參比制劑校正的平均生物等效性試驗(yàn)，用RSABE這種方法，參比制劑必須服用2次來(lái)確定個(gè)體內(nèi)變異性，等效限的范圍隨著參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異而定。另外，EMA法規(guī)只在Cmax中采用RSABE，而美國(guó)法規(guī)對(duì)于AUC和Cmax都采用RSABE。澳大利亞采用EMA的方法。加拿大法規(guī)沒(méi)有刻意區(qū)分高變異藥物。
3.高變異藥物生物等效性試驗(yàn)樣本含量問(wèn)題
3.1 FDA和EMA關(guān)于樣本量估算
隨著個(gè)體變異性的增加，在交叉設(shè)計(jì)中的受試者例數(shù)也要相對(duì)增加。假設(shè)其他因素保持不變，因此，生物等效性試驗(yàn)樣本含量估算取決于檢驗(yàn)水準(zhǔn)、檢驗(yàn)效能、藥代參數(shù)指標(biāo)（AUC、Cmax 等）的個(gè)體變異和試驗(yàn)藥和參比藥待評(píng)價(jià)藥代參數(shù)指標(biāo)的差值及設(shè)定的等效限值。如下式7：
..........(7)
ne：兩周期交叉試驗(yàn)所需要的樣本例數(shù)
n：預(yù)試驗(yàn)的樣本量
CV：變異系數(shù)
v：生物等效限（以對(duì)數(shù)值表示）
δ：試驗(yàn)制劑與參比制劑的差異（以幾何均數(shù)比的對(duì)數(shù)值表示）
α：檢驗(yàn)水準(zhǔn)，又稱顯著性水平，通常取5%，是犯第I類錯(cuò)誤的概率。
β：β是犯第Ⅱ類錯(cuò)誤的概率，也就是把實(shí)際有效誤判為無(wú)效的概率。1-β表示檢驗(yàn)效能；即把握度的大小，一般不小于80%。
可根據(jù)ne結(jié)果來(lái)估計(jì)參比制劑重復(fù)設(shè)計(jì)的BE研究樣本量，其中部分重復(fù)的三周期設(shè)計(jì)樣本量一般為ne的四分之三，而完全重復(fù)的四周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣本量一般為ne的二分之一。
計(jì)算步驟如下：
（1）計(jì)算參比制劑個(gè)體標(biāo)準(zhǔn)差SWR，可用以下公式8計(jì)算：
..........(8)
（2）根據(jù)前面公式2或公式6計(jì)算生物等效限；
（3） 根據(jù)公式9和10分別計(jì)算EMA和FDA的以對(duì)數(shù)值表示的生物等效限；
v=0.76*SWR..........(9)
v=0.893*SWR..........(10)
（4）δ分別用公式11計(jì)算；
δ=|ln(GMR)|..........(11)
（5）代入二周期交叉實(shí)驗(yàn)公式7即可得ne；
（6）據(jù)具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型估計(jì)樣本量。
參考Phani文獻(xiàn)中給出的表格，本文給出了80%檢驗(yàn)效能四周期試驗(yàn)試驗(yàn)樣本含量估算的表格，按EMA和FDA指南要求80%檢驗(yàn)效能四周期交叉試驗(yàn)樣本含量估算表分別見(jiàn)表2和表3，三周期樣本量可根據(jù)公式自行推算。文獻(xiàn)21中還提供了90%檢驗(yàn)效能三周期或四周期重復(fù)試驗(yàn)樣本含量估算表格，讀者可根據(jù)需要自行參考。
表2 FDA關(guān)于四周期試驗(yàn)樣本含量估算
表3 EMA關(guān)于四周期試驗(yàn)樣本含量估算
3.2 FDA和EMA樣本估算的區(qū)別與聯(lián)系
從上述表格可以發(fā)現(xiàn)FDA相較于EMA需要受試者例數(shù)更少。FDA更有利于申辦方的需求，圖3是FDA和EMA在變異系數(shù)大于等于30%時(shí)的樣本含量需要。圖3也顯示了在變異度小于30%的樣本含量估算，在變異系數(shù)小于30%，樣本含量隨著變異系數(shù)增加而增加，變異度超過(guò)30%采用比例化平均生物等效性方法，當(dāng)GMR=1.0時(shí)，樣本含量變化很小。當(dāng)GMR偏離1.0，例如1.1時(shí)，樣本含量隨著變異系數(shù)增加而減少。
在EMA中當(dāng)CV=30%時(shí)，不管采用平均生物等效性方法還是參比制劑校正的平均生物等效性方法樣本含量是不變的。相反，在FDA中當(dāng)CV=30%的時(shí)候，樣本含量是變化的，平均生物等效性方法需要的受試者例數(shù)是大于比例化平均生物等效性方法的。FDA提出的法規(guī)可能對(duì)于高變異藥物存在更大的消費(fèi)者風(fēng)險(xiǎn)。
由FDA和EMA提出的樣本含量估算的特征進(jìn)一步可發(fā)現(xiàn)，兩樣本含量的差異隨著變異度的增加而減少。是因?yàn)樵贔DA中幾何均值比限度影響等效限范圍比EMA的大。當(dāng)變異度大于50%時(shí)，EMA中隨著變異度的增加樣本含量增加的速度是高于FDA的，因?yàn)镋MA中變異度大于50%時(shí)，生物等效限是不變的，而FDA沒(méi)有這樣一個(gè)限制。
圖3 FDA和EMA樣本含量隨個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)變化的比較圖
3.3樣本估算舉例
高變異藥物生物等效性試驗(yàn)樣本含量估算問(wèn)題同樣是一個(gè)復(fù)雜且迫切的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，本文參考Phani提出的樣本含量估算方法，給出了公式法、查表法及軟件法三種方法解決高變異藥物進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)需要的樣本例數(shù)問(wèn)題。以下提出一個(gè)假設(shè)并且給出了樣本估算方法實(shí)例。
【實(shí)例】 假如在進(jìn)行一個(gè)試驗(yàn)藥物的BE預(yù)試驗(yàn)中，預(yù)試驗(yàn)的樣本數(shù)是12例，得到參數(shù)Cmax的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)CV為0.32，預(yù)試驗(yàn)得到的Cmax的幾何均數(shù)比為0.95，那么如果進(jìn)行一個(gè)四交叉（α為0.05、β為0.20）的BE正式研究，至少需要多少樣本量。
根據(jù)公式計(jì)算步驟如下：
根據(jù)FDA的法規(guī)要求：
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已知：CV=0.32
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由公式8可得到SWR=0.312
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由公式2可得到BE等效界值可放寬至[0.757 ,1.32]
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由公式10、11可得到V=0.892*0.312=0.278
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δ =|ln(0.95)|= 0.0513
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t(α,2n-2),t(β,2n-2)值分別為1.71、0.858
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用公式即得到ne=25.973≈26
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由于是四周期交叉試驗(yàn) 故n≈13
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同理根據(jù)EMA的法規(guī)要求：
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用公式即得到ne=39.245
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由于是四周期交叉試驗(yàn) 故n≈20
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所需樣本含量為20。
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查表2和表3可知：
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當(dāng)CV=32%時(shí)
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查FDA關(guān)于四周期試驗(yàn)試驗(yàn)樣本含量估算表格可知：n=13 與計(jì)算結(jié)果一致
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查EMA關(guān)于四周期試驗(yàn)試驗(yàn)樣本含量估算表格可知：n=20 與計(jì)算結(jié)果一致
我們也可通過(guò)一些統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件來(lái)對(duì)樣本量進(jìn)行計(jì)。PASS， nQuery，S + 和 SAS 等軟件都可計(jì)算生物等效性試驗(yàn)的樣本量。下面以PASS為例，介紹通過(guò)軟件計(jì)算的步驟。我們?nèi)允峭ㄟ^(guò)兩周期雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)的樣本量來(lái)估算估計(jì)參比制劑重復(fù)設(shè)計(jì)的BE研究樣本量。
運(yùn)行PASS軟件，選擇“means” → “two means”→“2×2Cross-Over designs” → “Equivalence Tests using Ratios”出現(xiàn)如圖4所示窗口，然后在“find（solve for）”選擇“N”，即計(jì)算樣本含量；選擇power=0.8、α=0.05；RU（等效標(biāo)準(zhǔn)上限）選擇1.321（根據(jù)公式2算出），RL（等效標(biāo)準(zhǔn)下限）選擇0.757（根據(jù)公式2算出）；R1（True Ratio）為0.95；COV（Coefficient of Variation，變異系數(shù)）填入0.32。選擇或填好以上數(shù)字后，單擊“run”運(yùn)行。運(yùn)行結(jié)果如圖5所示，按FDA等效限計(jì)算2周期樣本含量估計(jì)結(jié)果為27例，四周期即為13例。
如上法按EMA等效限范圍RU（等效標(biāo)準(zhǔn)上限）選擇1.268（根據(jù)公式2算出），RL（等效標(biāo)準(zhǔn)下限）選擇0.789（根據(jù)公式2算出）如圖6計(jì)算2周期樣本含量為38例，四周期為19例。與公式法和查表的結(jié)果基本一致。
圖4 根據(jù)FDA規(guī)定的等效限計(jì)算的樣本含量結(jié)果
圖5 根據(jù)EMA規(guī)定的等效限計(jì)算的樣本含量結(jié)果
以上三種計(jì)算的結(jié)果有少許的差異是因?yàn)檐浖颖玖抗浪銜r(shí)沒(méi)有考慮預(yù)試驗(yàn)的例數(shù)。藥學(xué)工作者在以后進(jìn)行高變異藥物樣本含量估算時(shí)可以參考以上任何一種方法對(duì)樣本量進(jìn)行估算。需要注意的地方是，本文介紹的樣本量估算是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮所需納入的最低樣本量，在實(shí)際方案設(shè)計(jì)中還應(yīng)考慮到試驗(yàn)中受試者脫落的可能性，以及藥監(jiān)部門法規(guī)所設(shè)定的最低樣本要求，一般需要篩選適當(dāng)多一些的受試者入組試驗(yàn)。
綜上所述，高變異藥物的生物等效性試驗(yàn)評(píng)價(jià)是一個(gè)比較復(fù)雜的問(wèn)題，同時(shí)也是一個(gè)引人關(guān)注的現(xiàn)實(shí)課題。FDA和EMA所提出的RSABE法是根據(jù)參比制劑個(gè)體變異對(duì)等效限進(jìn)行比例化調(diào)整，可避免納入過(guò)多受試者參加試驗(yàn)，降低試驗(yàn)成本，提高臨床試驗(yàn)的可操作性。但關(guān)于具體的高變異藥物生物等效性方法國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)專門的指導(dǎo)原則, 藥監(jiān)部門未出臺(tái)相應(yīng)評(píng)價(jià)細(xì)則，還需大量試驗(yàn)基礎(chǔ)與理論的結(jié)合，需要更加深入細(xì)致的研究和探討。因此注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床研究單位在進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)前需要充分掌握受試制劑和參比制劑詳細(xì)的藥物代謝情況及其個(gè)體內(nèi)的變異情況， 判別研究的藥物有沒(méi)有高變異的屬性。 如果是高變異藥物，還需了解藥物的安全范圍，如果認(rèn)為Cmax差異較大對(duì)于臨床的影響不大，基于臨床的充分理由，則可以放寬Cmax等效接受范圍，鑒于EMA的方法更加嚴(yán)格，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人在進(jìn)行高變異仿制藥BE研究中應(yīng)盡量采用EMA的標(biāo)準(zhǔn)，并選擇合適的樣本含量進(jìn)行研究。
迫切希望國(guó)家有關(guān)部門早日出臺(tái)更加科學(xué)規(guī)范的指南對(duì)高變異藥物進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)進(jìn)指導(dǎo)，為國(guó)內(nèi)臨床研究單位解決高變異藥物生物等效性研究問(wèn)題提供可采納的方法, 從而更加科學(xué)可靠地評(píng)價(jià)高變異藥物的生物等效性。